Mutational analysis of gastroesophageal cancer

Hintergrund: Im Laufe der letzten Jahre ist speziell in westlichen Landern die Inzidenz von gastroosophagealen Tumoren stetig angestiegen und mit schlechten Prognosen fur die betroffenen Patienten verbunden. Die Gruppe der gastroosophagealen Karzinome umfasst Tumore verschiedener Entitaten und Tumorlokalisationen. Diese befinden sich im Osophagus, am gastroosophagealen Ubergang oder in der subkardialen Region. Ein Grosteil dieser Tumore entsteht bei Patienten mit vorhergehender Barrett Metaplasie, die hauptsachlich durch chronisch auftretenden gastroosophagealen Reflux verursacht wird. Das Hauptziel der vorliegenden Studie war die Mutationsanalyse von gastroosophagealen Tumoren unterschiedlicher histologischer Subtypen, Tumorlokalisationen und von Tumoren mit vorbestehender Barrett Metaplasie, um mogliche molekulare Subtypen und neue Therapieansatze zu finden. Methoden: Das vorliegende Patientenkollektiv setzte sich aus 92 Adenokarzinomen, die im Osophagus oder am gastroosophagealen Ubergang lokalisiert und teilweise mit Barrett Metaplasie assoziiert sind und 57 Osophagus-Plattenepithelkarzinomen zusammen. Insgesamt wurden 153 DNA-Proben aus Formalin-fixierten Paraffin-eingebetteten Gewebsstucken isoliert. Diese wurden mittels Next-Generation Sequencing untersucht. Dafur wurde ein spezielles Gen-Panel verwendet, das gleichzeitig 48 Krebs-relevante Gene abdeckt. Die Sequenzierung wurde auf dem MiSeq der Illumina Plattform durchgefuhrt. Ergebnisse: Insgesamt fanden wir in 95.3% (142 von 149) der erfolgreich sequenzierten Proben Mutationen, die sich in 45 der untersuchten Gene befanden. Die hochsten Mutationsraten wurden in TP53 (57%), ERBB2 (45.6%) und ATM (28.9%) identifiziert. Genetische Varianten unterschieden sich signifikant zwischen Adenokarzinom- und Plattenepithelkarzinom-Gruppen. Dabei handelte es sich unter anderem um folgende Gene: NOTCH1, GNA11, SMAD4 und FGFR3. NOTCH1 (1.09% der Adenokarzinome und 17.54% der Plattenepithelkarzinome, p< 0.001) und FGFR3 (5.43% der Adenokarzinome und 43.86% bei den Plattenepithelkarzinomen, p< 0.001) waren bei den Plattenepitheltumoren haufiger betroffen, wohingegen das SMAD4 Gen in der Adenokarzinom Kohorte haufiger mutiert war (34.78% in Adenokarzinomen und 17.54% in Plattenepithelkarzinomen, p< 0.05). Beim Vergleich der Adenokarzinome mit und ohne Barrett erkannten wir ahnliche molekulare Profile mit signifikant unterschiedlicher Pravalenz in den folgenden Genen ERBB2, NRAS, PTPN11 und RB1. Interessanterweise zeigte das ERBB2 Gen eine hohe Mutationsrate und wurde in 67.74% der Barrett-Proben im Vergleich zu 34.43% der Tumore ohne Barrett Metaplasie (p< 0.05) gefunden. Die Mutationsanalyse nach der Lage des Tumorzentrums zeigte sehr grose Ahnlichkeit mit geringfugigen Unterschieden bei den veranderten Genen. FGFR3 zeigte deutlich mehr Varianten in gastroosophagealen Karzinomen (10.64%), im Vergleich dazu wurden keine Mutationen in Osophagus Adenokarzinomen gefunden (p< 0.05). Conclusio: In dieser Studie waren wir in der Lage hohe molekulare Heterogenitat innerhalb der untersuchten gastroosophagealen Krebs-Kohorte zu zeigen. Wir stellten fest, dass die Mutationsprofile in jedem Untergruppenvergleich gemeinsame Ahnlichkeiten aufweisen. Besonders zwischen Adenokarzinom- und Plattenepithel-Tumorsubtypen identifizierten wir Unterschiede in genetisch veranderten Krebs-Genen. Unsere Ergebnisse deuten auf einen gemeinsamen Ursprung von Barrett und Nicht-Barrett Karzinomen unserer Kohorte hin, wahrscheinlich aufgrund von nicht diagnostizierten zuvor bestehenden Barrett Metaplasien. Abschliesend bleibt zu sagen, dass die prasentierten Daten, insbesondere von ERBB2, die Grundlage fur die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden fur gastroosophageale Tumore bilden konnten.