La leucémie myéloïde chronique : du caryotype pour poser le diagnostic au séquençage haut-débit pour la théranostique

La leucemie myeloide chronique (LMC) est une proliferation myeloide monoclonale sans blocage de maturation predominant sur la lignee granuleuse. Il s’agit de la premiere pathologie directement correlee a une anomalie cytogenetique acquise clonale. C’est en 1960 que le chromosome Philadelphie (Ph) est mis en evidence par Nowell et Hungerford. En 1973, la translocation t(9;22)(q34;q11) est decrite par Rowley. Elle rearrange les genes Abelson ( ABL , 9q34) et breakpoint cluster region ( BCR , 22q11) et entraine l’apparition d’un gene de fusion BCR-ABL . La proteine chimerique resultante presente une activite tyrosine-kinase responsable de la leucemogenese avec evolution naturelle vers une leucemie aigue en 5–6 ans. La connaissance de la proteine BCR-ABL a permis de developper une therapie ciblee : les inhibiteurs de tyrosine-kinase (ITK). Ces molecules permettent d’inhiber specifiquement l’activite tyrosine-kinase dans les cellules malignes. Le diagnostic et le suivi de cette pathologie se font principalement par des approches de cytogenetique et de cytogenomique. Le diagnostic est pose par le caryotype et la fluorescence in situ par hybridation (FISH) qui met en evidence la t(9;22). La RT-PCR permet ensuite d’identifier le type de transcrit BCR-ABL present, selon la localisation des points de cassure qui peuvent varier sur ABL. Il faudra ensuite surveiller la disparition du chromosome Ph au caryotype et, le cas echeant, a la FISH et quantifier le transcrit pour evaluer la maladie residuelle. Une resistance au traitement par ITK est parfois observee ; elle peut etre liee a l’apparition de mutations dans le gene BCR-ABL . Ces mutations, recherchees par sequencage selon la methode Sanger, sont responsables de differentes resistances aux ITK ; notamment, la mutation T315I entraine une resistance a tous les ITK actuellement disponibles. Ainsi pour une pathologie donnee, les progres de la cytogenomique ont permis d’ameliorer considerablement la prise en charge des patients et l’avenement de nouvelles technologies (sequencage haut-debit, analyse chromosomique sur puces a ADN…) permettra peut-etre de nouvelles avancees scientifiques et perspectives therapeutiques.