Nuevos inhibidores de metaloaminopeptidasas M1 microbianas obtenidos mediante síntesis química

Introduccion. Las infecciones por bacterias resistentes a los antibioticos convencionales constituyen un problema de salud mundial. Igualmente, el parasito causante de la malaria, principal enfermedad parasitaria tropical, ha desarrollado resistencia a los medicamentos tradicionales. En este sentido, las aminopeptidasas ePepN, de la bacteriaEscherichia coli, y PfA-M1, del parasito Plasmodium falciparum, constituyen nuevos blancos en estas enfermedades. El objetivo de este trabajo fue la identificacion de inhibidores sinteticos de ePepN y PfA-M1, con potencialidades como agentes antibacterianos y antimalaricos. Metodos. Mediante dos reacciones multicomponentes de Ugi se sintetizaron dos bibliotecas de 33 peptidomimeticos basados en la bestatina y la actinonina, y se evaluaron frente a PfA-M1. Ademas, se sintetizaron 22 peptidomimeticos tetrazoles, los cuales se evaluaron frente a ePepN. Resultados. Frente a esta enzima, se identificaron 3 tetrazoles (YTE003, YTE007 y YTE008) como inhibidores potentes y selectivos de ePepN, en comparacion con la aminopeptidasa M1 porcina (APNp). El YTE003 presenta actividad antibacteriana in vitro, lo que refuerza sus potencialidades como compuesto lider en el campo de los agentes antibacterianos. Frente a PfA-M1, se identifico el compuesto KBE009 como un inhibidor potente, con actividad antimalarica in vitro, que no inhibe a la APNp a concentraciones de relevancia terapeutica, y no es citotoxico hasta 200 µmol/L frente a la linea de celulas humanas HUVEC. Se comprobo que el KBE009 inhibe la actividad aminopeptidasa en el parasito integro y aislado en el mismo orden de magnitud que su actividad antimalarica in vitro. Estas propiedades permiten considerar al peptidomimetico una molecula promisoria como compuesto lider contra la malaria.