Galactosides et peptides de fusion pour l'amélioration de l'activité anti-VHC d'un C-nucléoside

Le virus de l’hepatite C (VHC) est, encore aujourd’hui, un probleme de sante mondiale majeur entrainant dans certains cas des cirrhoses et des hepatocarcinomes. De nombreux efforts ont ete fournis depuis les annees 80 afin de developper un traitement efficace et sur de cette infection touchant les hepatocytes. Le traitement interferon/ribavirine, utilise dans les annees 2000, a aujourd’hui ete remplace par des therapies utilisant des agents antiviraux directs, beaucoup plus efficaces. Ces traitements restent cependant perfectibles notamment du fait de certains effets secondaires, de leur cout eleve et de potentielles interactions medicamenteuses avec d’autres composes therapeutiques. L’equipe de glycochimie du Laboratoire de Chimie Biologique s’est interessee a la synthese de C-nucleosides analogues de la ribavirine. Parmi-eux, un compose, le SRO91, s’est revele efficace contre des replicons du VHC et presente une faible toxicite. Dans le but d’ameliorer l’activite anti-VHC du SRO91, deux axes ont ete developpes dans ce projet : l’adressage vers les cellules du foie, et l’amelioration de la penetration cellulaire. Un premier conjugue entre un galactoside et SRO91 a ainsi ete synthetise, afin de profiter de la forte interaction du galactose avec les recepteurs aux asialoglycoproteines, principalement exprimes a la surface des hepatocytes. Afin d’ameliorer sa penetration cellulaire, le nucleoside a egalement ete conjugue a des peptides de fusion du VHC. Ces sequences peptidiques tres hydrophobes sont capables de s’inserer dans la membrane cellulaire et de permettre la fusion. Trois peptides ont ete selectionnes en se basant sur la litterature : HCV3 (VFLVG), HCV6 (YVGDLSGSVFL) et HCV7 (SWHINRTALNSNDS), synthetises par SPPS puis conjugues au nucleoside ou a un fluorophore. L’activite membranotropique des peptides sur des liposomes a alors ete etudiee par calorimetrie (DSC et ITC), spectrofluorescence et microscopie a epifluorescence. Ces etudes ont ainsi permis de montrer que, parmi les sequences selectionnees, HCV7 semble montrer la meilleure activite en penetration membranaire alors que HCV6 s’est revele etre la sequence la plus fusogenique.