Varianzunterschiede in klinischen Studien

Die hier vorgelegte Arbeit befasst sich im Wesentlichen mit Varianzunterschieden und Varianzfehlspezifikationen von Zielgrosen klinischer Studien. Im Mittel und im Median waren nur sehr geringe Abweichungen der Varianz in der zweiten Halfte realer Studien zu erkennen. Die vorgefundene Verteilung der Varianzquotienten unterschied sich jedoch signifikant von der unter der Annahme keines Unterschieds hergeleiteten theoretischen Mischverteilung. Grafische Methoden deuteten auf eine grosere Anzahl an extremen Verhaltnissen hin, was durch das 5%-Perzentil (Faktor 2/3) und das 95%-Perzentil (Faktor 1.8) bestatigt wurde. Die Untersuchung mit einem hierarchischen Modell korrigierte den Gesamtmittelwert der Verhaltnisse der Standardabweichungen auf 1.03 und zeigte, dass Variablen innerhalb einer Studie zu gleichartigem Verhalten tendierten. Bei den erhobenen Eigenschaften konnte nur durch ungleichmasige Rekrutierung (p=0.09) und Amendments (p=0.13) ein Einfluss auf die Varianzungleichheit vermutet werden. Anschliesend wurden statistische Eigenschaften von neuen Fallzahladaptionsprozeduren fur normalverteilte (t-Test) und binare (Chi-Quadrat-Test) Endpunkte unter der Nullhypothese keines Gruppenunterschieds bestimmt. Die Prozeduren sollten im Verlauf der Studie mehrfach und verblindet die Varianzannahme uberprufen und ggf. die Fallzahl korrigieren. Im Falle stetiger Endpunkte wurde das Niveau eingehalten, bei binaren ist zu vermuten, dass die Liberalitat des Chi-Quadrat-Tests fur die Niveauverletzungen verantwortlich ist. Korrektur fur Verblinden fuhrte erwartungsgemas zu einer leicht unterschatzten Fallzahl, Kontrollgrenzen fur die Power verhinderten eine zu haufige Rekalkulation, bewirkten aber u.U. eine verzerrte Fallzahlschatzung. Abhangig vom Vorhandensein anderer Merkmale konnte die Variabilitat der Fallzahl durch sie erhoht aber auch verringert werden. Mindestfallzahlen fuhrten teilweise zu starker Uberschatzung der Fallzahl, wirkten sich aber ansonsten nicht nachteilig aus. Die Auswirkungen fur binare Variablen konnten sich von denen fur die stetigen unterscheiden. Im dritten Teil wurde eine Moglichkeit der alternativen Auswertung von Studien vorgestellt, in denen eine Veranderung der Varianz der Zielgrose angenommen wurde. Anhand der Ergebnisse aus dem ersten Teil konnten verschiedene Szenarien Varianzinflation und/oder Mittelwertverschiebung uber den Zeitverlauf einer Studie simuliert und der Fehler 1. und 2. Art der gewohnlichen Pooling-Prozedur, des Kombinationstests von Fisher und einer Abschlusstestprozedur ermittelt werden. Keines der Verfahren verhielt sich antikonservativ. Die Prozeduren auf Basis des Kombinationstests wiesen verglichen mit der Poolingprozedur bei mittelgroser Effektstarke eine um bis zu 7%-Punkte grosere Power auf, bei veranderten Mittelwerten lagen sie bis zu 20%-Punkten hoher. Bei grosen und kleinen Effektstarken war der Vorteil dagegen gering, oder der Poolingtest war geringfugig besser.