Estudios farmacogenéticos del metotrexato en la artritis reumatoide

El metotrexato (MTX) es el farmaco de eleccion en primera linea de tratamiento para pacientes con artritis reumatoide. En las ultimas decadas ha habido un gran interes para identificar marcadores biologicos que puedan predecir con exactitud y fiabilidad la eficacia y toxicidad del MTX. Los polimorfismos (SNPs, Single Nucleotide Polymorphism) en los genes que participan de forma directa o indirecta en la via metabolica del MTX y en su transporte y activacion (poliglutamacion) celular, pueden ser predictores de respuesta y toxicidad del MTX. El objetivo del trabajo es valorar la utilidad de diferentes marcadores farmacogeneticos en relacion a la respuesta y/o toxicidad de pacientes con artritis reumatoide tratados con MTX en monoterapia. El trabajo se ha dividido en dos partes: La primera parte se basa en el estudio de 27 polimorfismos de genes que tienen que ver con el mecanismo de accion del MTX (DHFR, TYMS, MTHFR, ATIC y CCND1) y, la segunda, en el estudio de 34 polimorfismos de genes que participan en el transporte celular del MTX y en su activacion e inactivacion traves de la poliglutamacion (SLC19A1 / RFC1, ABCB1, FPGS y GGH). En relacion a los genes que participan en el mecanismo de accion del MTX los resultados muestran una asociacion entre dos SNPs en el gen MTHFR, rs17421511 y rs1476413, y uno en el gen DHFR, rs1643650, y la respuesta al tratamiento con MTX en pacientes con artritis reumatoide. Asimismo, tambien se ha encontrado que dos SNPs en el gen ATIC, rs16853826 y rs10197559, se asocian con toxicidad. En relacion a los genes que participan en el transporte celular del MTX y en su activacion e inactivacion a traves de la poliglutamacion los resultados obtenidos en este trabajo muestran una asociacion entre dos SNPs en el gen FPGS, rs10987742 y rs10106, y la respuesta al tratamiento con MTX. El SNP rs10106 tambien esta asociado con la presencia de eventos adversos y el tiempo de supervivencia del farmaco. Los resultados tambien muestran que tres SNPs en el gen ABCB1, rs868755, rs10280623 y rs1858923, estan asociados con la toxicidad al MTX, y que dos de los SNPs del mismo gen, rs10264990 y rs868755, tambien se asocian con el tiempo de supervivencia del MTX. En conclusion, determinadas variantes geneticas en los genes que participan en la via metabolica del MTX y en su transporte y activacion celular, podrian ser consideradas como marcadores farmacogeneticos de respuesta y toxicidad en pacientes con artritis reumatoide tratados con MTX en monoterapia.