Pharmacogénétique, réponse et toxicité de la chimiothérapie

Malgre les observations, du debut du siecle precedent, montrant une liaison des effets secondaires de medicaments a des variations metaboliques interindividuelles transmissibles, la pharmacogenetique n’a ete identifiee officiellement comme une discipline a part entiere qu’en 1959 par F. Vogel [1]. Depuis cette epoque pionniere, on ne compte plus le nombre de molecules pharmacologiques dont les effets secondaires deleteres ou l’inefficacite sont lies a des variations genetiques qui affectent leur metabolisme. Cette evolution est liee au progres de la connaissance du genome humain, a la diffusion des techniques de caracterisation des variations genetiques, mais aussi a l’evolution des societes qui n’acceptent plus de prendre un risque avec un medicament qui doit les soigner. L’une des avancees qui a suggere une application clinique potentielle a concerne l’identification du cytochrome 2D6 (CYP2D6) qui controle entre autres le metabolisme de la debrisoquine [2]. Depuis, on estime que le CYP2D6 participe au metabolisme d’environ 25 % des medicaments couramment utilises. Sur des criteres biochimiques, il a ainsi ete identifie pour ces molecules des metaboliseurs lents et rapides parmi la population. Ces phenotypes ont ete identifies comme familialement transmis de maniere mendelienne autosomique recessive. Il est maintenant bien connu que l’activite du CYP2D6 est liee en partie a un fort polymorphisme genetique qui comprend plus de 80 variants alleliques alterant la fonction de l’enzyme.