Elucidação estrutural e avaliação do potencial biológico de novos derivados N-acilhidrazônicos

A funcionalidade N-acilhidrazona tem sido relatada como o grupo farmacoforico de compostos com uma ampla variedade de propriedades biologicas, incluindo as atividades anti- inflamatoria, analgesica e antimicrobiana. O objetivo deste estudo foi elucidar estruturalmente e avaliar o potencial analgesico, anti-inflamatorio e antimicrobiano dos derivados N- acilhidrazonicos (JR04, JR09 e JR19). Os compostos previamente sintetizados foram caracterizados fisico-quimicamente e a elucidacao estrutural foi realizada pelas tecnicas espectrometricas e espectroscopicas. Nos ensaios farmacologicos foram utilizados camundongos albinos Swiss adultos de ambos os sexos. Os modelos utilizados para atividade anti-inflamatoria foram: peritonite e edema de pata induzido por carragenina, e bolsao de ar subcutâneo. Para o potencial antinociceptivo foi realizado: nocicepcao induzida por formalina e dor orofacial induzida por formalina. Foi realizado tambem o teste de toxidade aguda. Nos ensaios microbiologicos foram utilizadas linhagens bacterianas e fungicas padrao American Type Culture Collection (ATCC) pelos metodos de disco-difusao e microdiluicao. Os compostos apresentaram rendimentos acima de 50%. Em relacao a faixa de fusao, a variacao de temperatura para a maioria dos compostos foi de ate 3 C. Todos os compostos apresentaram LogP<5, estando de acordo com a regra de Lipinsk, e sinais de deslocamento quimico caracteristicos das estruturas propostas, como sendo 2-ciano-N’-[4-(metilssulfonil)benzilideno]-acetohidrazida (JR04), N’-(benzilideno)-2-cianoacetohidrazida (JR09) e N’-[(1-H-indol-3-il)-metileno]- 2-cianoacetohidrazida (JR19) nos espectros de RMN de 1H e RMN de 13C DEPT-Q. No modelo de peritonite induzida por carragenina, a administracao oral dos compostos JR04 (10 e 20mg/Kg), JR09 (20mg/kg) e JR19 (10 e 20mg/Kg) inibiram de forma significativa em 48, 54, 61, 59 e 52%, respectivamente, a migracao leucocitaria quando comparado com o grupo controle, nao havendo diferenca significativa entre as doses de 10 e 20 mg/Kg de JR04 e JR19 . A dose de 10mg/kg foi selecionada para os demais testes. No bolsao de ar subcutâneo, todos os compostos inibiram significativamente a migracao celular quando comparados ao controle negativo, em 55, 52 e 66%, para JR04, JR09 e JR19, respectivamente. Reduziram tambem o edema de pata induzido por carragenina, especialmente os composto JR19. Confirmando a atividade anti-inflamatoria no edema de pata, os compostos reduziram significativa a concentracao serica da proteina C reativa (PCR) quando comparados ao grupo controle. Nos modelos de nocicepcao induzida por formalina e dor orofacial induzida por formalina, os compostos JR09 e JR19 foram ativos apenas na segunda fase, sugerindo ser desprovido de efeito analgesico central e possivelmente retentor de acao anti- inflamatoria. O composto JR04 aumentou o tempo de reatividade nas duas fases nestes modelos, isto e sugestivo de um aumento na sintese e/ou liberacao inicial de BK promovendo uma intensificacao da acao deste peptideo vasoativo. Na avaliacao da toxicidade aguda dos compostos JR09 e JR19 na dose de 100mg/Kg nao houve morte nem alteracoes comportamentais ou fisiologicas, indicando baixa toxicidade das moleculas testadas. Nos testes de atividade antimicrobiana, nao foi verificada inibicao do crescimento dos microrganismos testados, apontando ausencia de atividade antimicrobiana, pelos metodos utilizados. Os resultados obtidos indicam a efetividade dos derivados N- acilhidrazonicos C DEPT-Q. No modelo de peritonite induzida por carragenina, a como anti-inflamatorios, tornando favoraveis as perspectivas para sua futura utilizacao com esse objetivo terapeutico.