PO16 Interferon Regulatory Factor-5 (IRF5) contrôle l’inflammation métabolique dans le diabète de type 2

Introduction Les maladies de l’obesite, comme le diabete, sont associes a l’accumulation de tissu adipeux dans la region intra-abdominale. Les mecanismes moleculaires et cellulaires qui influencent l’obesite viscerale sont mal compris. Il y a un interet croissant dans la capacite des macrophages des tissus adipeux a controler l’inflammation vers une reponse pathologique favorisant le developpement du diabete. Interferon regulatory factor 5 (IRF5) est decrit comme un important regulateur de la polarisation des macrophages vers un phenotype pathologique (pro-inflammatoire). Son role est bien connu dans les pathologies auto-immunes comme l’arthrite rhumatoide ou le lupus. Cependant, les fonctions immuno-metaboliques de IRF5 sont encore meconnues. Nous emettons l’hypothese que l’alteration de l’activite de IRF5 va limiter la pathogenicite de l’obesite visceral et le developpement du diabete. Materiels et methodes Etude in vivo : Afin de decrire le role de IRF5 dans l’obesite viscerale et le developpement de l’insulinoresistance. Nous avons utilise deux modeles murins presentant une invalidation de IRF5 dans toutes les cellules (KO Total) et specifiquement dans les cellules myeloides (macrophages). Les souris ont ete soumises a un regime standard et riche en graisse (60 % de gras) pendant 12 semaines. Les souris ont ete ensuite caracterisees sur le plan metabolique, immunitaire et moleculaire. Etude humaine : Afin de transposer nos observations sur nos modeles murins, nous avons analyse l’expression de IRF5 dans le tissu adipeux visceral de sujets minces ( n  = 15), en surpoids ( n  = 15), obese ( n  = 14) et super obeses ( n  = 36). Nous avons pu ensuite determiner les relations entre l’expression de IRF5 avec les parametres anthropometriques et metaboliques de ces differents groupes de sujets. Resultats Dans cette etude nous demontrons que l’invalidation de IRF5 limite l’accumulation du tissu adipeux intra-abdominal et favorise l’accumulation dans les regions plus superficielles comme la region inguinale. Cette modification a pour effet de proteger les souris contre l’insulino-resistance et l’intolerance au glucose. De maniere surprenante, le tissu adipeux intra-abdominal des souris invalidees pour IRF5 est caracterise par une augmentation de nombre de macrophages et par l’accumulation des depots de collagene. Le changement de polarisation des macrophages entraine un remodelage adaptatif du tissu adipeux qui permet de le maintenir dans un etat sain. Les fonctions pathologiques de IRF5 ont egalement ete observees dans nos populations humaines ou l’expression de IRF5 est fortement associee a l’obesite viscerale et a l’insulinoresistance peripherique. Discussion Nos resultats demontrent pour la premiere fois une fonction metabolique deletere de IRF5 dans le l’obesite viscerale et le developpement du diabete. IRF5 pourrait etre utilise a des fins therapeutiques (inhibition de son activite) et a des fins diagnostics permettant une meilleure stratification du statut inflammatoire des patients diabetiques et proposer un traitement plus adaptes (immunotherapie). Declaration d’interet Les auteurs declarent ne pas avoir d’interet direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme prive, industriel ou commercial en relation avec le sujet presente.