Nouvelles immunothérapies dans le traitement du syndrome de Sjögren et autres maladies interféron-dépendantes

Durant mon travail de these, je me suis particulierement interesse au lien entre les maladies auto-immunes et le systeme des interferons (IFN). Ces cytokines sont bien connues pour leur role dans la lutte antivirale, mais leurs effets depassent largement ce cadre, avec une implication maintenant bien documentee dans la physiopathologie de nombreuses maladies dysimmunes comme le lupus erythemateux systemique (LES), le syndrome de Sjogren (SjS), les myosites ou encore la sclerodermie systemique, en particulier concernant les IFNs de type 1. C’est donc assez logiquement que nous nous sommes arretes, en premier lieu, sur l’IFNα, principal representant des IFNs de type 1. Apres la conduite d’une reflexion autour du choix et de l’utilisation actuelle des modeles animaux de SjS, en particulier a propos de la pertinence de la dichotomie entre SjS dit primaire ou secondaire, la premiere partie de mon travail a consiste en l’evaluation d’une strategie innovante de vaccination therapeutique anti-IFNα, appelee IFN-Kinoide (IFN-K), dans un modele murin de SjS systemique, le modele MRL/MpJ-Faslpr/lpr (MRL/lpr). Nous avons obtenu des resultats particulierement interessants, en terme d’immunogenicite et de tolerance, et une amelioration (fonctionnelle et morphologique) des atteintes glandulaires, neurologique peripherique et de la signature IFN, ce qui est de bon augure pour l’avenir, sachant que l’equivalent humain de ce traitement est en cours de developpement clinique dans le LES chez l’Homme. Ces resultants nous ont permis de mener un autre essai preclinique avec l’IFN-K (dont je presente ici des resultats preliminaires) dans un modele de SjS developpant des lymphomes B : le modele transgenique pour l’interleukine 14α humaine.Le travail autour de cette premiere approche therapeutique nous a mene a d’autres pistes de recherche que nous presentons egalement dans une deuxieme partie. Je me suis interesse aux mecanismes a l’origine de l’activation de la voie des IFNs dans le SjS, ce qui nous a conduit a mettre en place un essai clinique interregional, pour evaluer l’interet d’un nouveau biomarqueur pour le SjS, les anticorps anti-Ro60/SSA d’isotype immunoglobuline E. Pour finir, je rapporte ici le 1er cas humain de patient atteint de SjS et traite avec succes par inhibiteur de JAK, le ruxolitinib, en raison d’une forme systemique particulierement rare et severe incluant une myelofibrose auto-immune (atteinte hematologique centrale). L’ensemble des donnees produites dans ce travail de these permet d’eclaircir quelques aspects du role des IFNs dans le SjS, en particulier de l’IFNα, et permet d’ouvrir la voie a de nouvelles pistes therapeutiques.