La ciclina CNTD2: un nuevo inductor del desarrollo tumoral

El cancer colorrectal (CRC) es uno de los canceres mas comunes en todo el mundo, con un 8-10% de estos tumores que presentan una mutacion BRAF (V600E). Las ciclinas son oncogenes comunmente desregulados en muchos canceres, pero el papel de la nueva subfamilia de ciclinas atipicas no ha sido caracterizada aun. En esta tesis se ha realizado un analisis sistematico de los niveles de expresion de proteinas de seis ciclinas atipicas en tumores de CRC humanos y varias lineas celulares, y encontramos que CNTD2 esta significativamente sobreexpresado en los tejidos cancerigenos en comparacion con el tejido sano adyacente. La sobreexpresion de CNTD2 en lineas celulares CRC aumenta su capacidad de proliferacion y migracion, asi como varias propiedades mesenquimales, como la capacidad de formacion de esferoides y el crecimiento independiente del anclaje. Curiosamente, CNTD2 aumenta el crecimiento tumoral in vivo en modelos xenografos de CRC con BRAF wt y disminuye el crecimiento tumoral en xenoinjertos con BRAF mutado, un hallazgo que se correlaciona con la importancia pronostica de CNTD2 en pacientes con CRC. En consecuencia, el silenciamiento de CNTD2 disminuyo significativamente la proliferacion de celulas BRAF CRC wt. Nuestros resultados sugieren que el resultado de la sobreexpresion de CNTD2 depende del contexto BRAF, y que CNTD2 puede representar un nuevo factor pronostico y un objetivo de farmaco prometedor en el tratamiento de la CCR. Ademas del CRC, el fenotipo agresivo promovido por CNTD2 se pone de manifiesto en su capacidad para inducir propiedades mesenquimales tan importantes para la produccion de metastasis, tambien en otros canceres como el de mama y pulmon. La sobreexpresion de CNTD2 aumento la expresion proteica de varios marcadores de stemness y la capacidad de formacion de oncosferas, que a su vez disminuyeron con el silenciamiento del mismo. Finalmente, el analisis del valor pronostico de la expresion del gen CNTD2 en grandes conjuntos de pacientes con cancer de mama, pulmon y CCR revelo una correlacion significativa entre los altos niveles de expresion de CNTD2 y la reduccion de la supervivencia global. En conclusion, nuestros resultados sugieren que CNTD2 es un nuevo inductor oncogenico, que representa un nuevo marcador pronostico y diana terapeutica en cancer.