HIF-1alpha : le poumon du cancer

A la phase initiale de la tumorogenese, les cellules proliferent sans vascularisation propre, l’oxygene et les nutriments etant delivres par diffusion passive. Neanmoins, au dela d’une certaine taille, ces mecanismes ne sont plus efficaces aboutissant a une carence en oxygene. Dans ces condition d’hypoxie, les cellules malignes emettent des signaux leur permettant d’exploiter les ressources energetiques de l’hote dans lequel elles evoluent. Parmi les mecanismes adaptatifs requis pour maintenir l’homeostasie de l’oxygene, on retrouve le facteur de transcription HIF (Hypoxia Inducible Factor). HIF est compose d’une sous-unite HIF-â constitutive et d’une sous-unite HIF-a, specifique de la reponse hypoxique. Chez l’homme, trois genes hifa ont ete identifies : hif1a, epas1 et hif3a codant respectivement pour HIF-1a, HIF-2a et HIF-3a. En raison de sa distribution tissulaire ubiquitaire et de son impact preponderant sur la regulation des genes cibles, HIF-1a est l’isoforme la plus etudiee. Au cours de ma these, j’ai ete implique dans 3 projets : • sur un plan fondamental, je me suis interesse a la regulation de HIF-1a par les prolines hydroxylases (PHDs), enzymes induisant la liaison de HIF-1a a la proteine von Hippel-Lindau (pVHL), etape necessaire a la degradation de HIF-1a par le proteasome. Par une approche d’interference par ARN, nous avons montre que l’isoforme PHD2 est l’enzyme cle in cellulo impliquee dans la regulation de la stabilite de HIF-1a. • sur un plan clinique, nous avons evalue l’impact de l’immunomarquage HIF-1a sur une serie de cancers du seins. Nous avons montre que HIF-1a est un facteur pronostique independant ainsi qu'un facteur de mauvais pronostique apres traitement adjuvant par radio et / ou chimiotherapie. Enfin sur un plan pre-clinique, nous avons analyse l’effet de l’invalidation de HIF-1a par RNAi sur un modele xenogreffe de melanome. Nous avons rapporte un ralentissement de la croissance tumorale dans les souris traitees par siRNA.