Untersuchungen zum Wirkmechanismus von 6-Amino-11,12-dihydro-11-(3´5´-dimethoxy-4´ hydroxyphenyl)benzo[c]phenanthridiniumchlorid(BP11) als potentielles Zytostatikum

Pankreaskarzinom ist einer der aggresivsten Tumore uberhaupt. Die durchschnittliche 5-Jahresuberlebensrate von Pankreaskarzinompatienten betragt weniger als 5%. Durch die stagnierende Entwicklung neuer Medikamente, die eine palliative Therapie des Pankreaskarzinoms ermoglicht, ist es von besonderem Interesse und Wichtigkeit neue innovative potentielle Zytostatika zu entwickeln. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde der Wirkmechanismus eines Benzo[c]phenanthrdinium-Derivat (BP11) an Pankreaskarzinomzellen getestet. Die Behandlung von Pankreaskarzinomzellen mit BP11 fuhrte zu einer starken Inhibition des Wachstums. Des Weiteren fuhrte die BP11 Behandlung von Panc89 Zellen und Colo357 Zellen zu Veranderungen im Zellzyklus. Wahrend Panc89 Zellen und Colo357 Zellen nach BP11 Behandlung einen irreversiblen Schaden in der G1-Phase erfahren und sterben, zeigten Colo357 Zellen, die durch stabile Transfektion Bcl-xL uberexprimieren, einen G2-Arrest. Zusatzlich fuhrte die BP11 Behandlung von Panc89 Zellen durch Aktivierung der Cdc2 zu einem verfruhten Eintritt in die Mitose. Ein weiteres wichtiges Ergebnis dieser Arbeit ist die Erkenntnis, dass BP11 Behandlung von Panc89 Zellen zu mitotischen Abnormalitaten fuhrte. In der Literatur wurden diese mitotischen Abnormalitaten auch in Zellen gefunden, bei denen ein funktionelles Ausschalten von Survivin induziert wurde. Survivin spielt eine wesentliche Rolle in der Regulation der Mitoseprogression in malignen Geweben. Eine Inhibition von Survivin kann u.a. eine Mitotische Katastrophe auslosen. Unsere Daten schlagen vor, dass die Behandlung von Pankreaskarzinomzellen mit BP11 im Zelltod durch Mitotische Katastrophe endet.