Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux agents anti-mitotiques et anti-vasculaires, analogues de la combréstatine A-4

L’angiogenese constitue une etape essentielle de la croissance tumorale et de la dissemination metastatique, assurant a la tumeur son apport en nutritions et oxygene et son essaimage. Le concept selon lequel la croissance tumorale peut etre inhibee en supprimant l’angiogenese tumorale a suscite le developpement de nouvelles strategies ciblant les vaisseaux sanguins de la tumeur. Deux strategies therapeutiques sont possibles : l’une consiste a inhiber la formation des neovaisseaux par le recours a des agents anti-angiogeniques (AIA) et l’autre vise a la desorganisation rapide des neovaisseaux existants par l’utilisation d’agents anti-vasculaires (VDA). Parmi les VDA, un groupe prometteur est compose de molecules inhibant la polymerisation de la tubuline. La combretastatine A4 (CA-4), leur chef de file, est actuellement en developpement clinique de phase II sous la forme d’une pro-drogue phosphate (CA-4P). L’objectif de cette these a ete de synthetiser puis d’evaluer in vitro des nouveaux analogues de la CA-4. Nous avons realise des pharmacomodulations au niveau de l’espaceur qui lie les deux noyaux aromatiques. Il nous a paru interessant de moduler, au niveau de ce lien, le nombre d’atomes de carbone (4, 6, 2, 1) ainsi que la nature de leur hybridation (Csp, Csp2, Csp3). Parmi tous ces analogues, une tete de serie, l’isoCA-4, presentant des activites biologiques in vitro similaires a celles de la CA-4 a ete identifie. Son evaluation biologique in vivo est actuellement en cours.