Contribution du modele porc willebrand a l'etude de l'hemostase et de la thrombose

La maladie de willebrand porcine est une anomalie hereditaire de la coagulation du porc presentant de nombreuses similitudes avec maladie de willebrand humaine de type 3. Les porcs homozygotes willebrand presentent un syndrome hemorragique severe ; le diagnostic biologique est porte sur l'allongement du temps de saignement a plus de 30 minutes (normale<5 minutes), des taux d'antigene et d'activite facteur willebrand <5u/dl dans le plasma et les plaquettes et une diminution entre 15 et 25u/dl du facteur anti hemophilique a (fviii). Afin d'etudier la synthese du vwf et sa regulation ainsi que les roles respectifs du facteur willebrand plasmatique et plaquettaire dans l'hemostase et la thrombose, nous avons utilise le modele animal des porcs willebrand que nous avons modifie par un systeme de greffe de progeniteurs hematopoietiques ou de cellules endotheliales. Ce travail nous a permis : _ de mettre au point un protocole d'anesthesie n'induisant pas de modification de l'hemostase primaire ni de la coagulation plasmatique ni de la fibrinolyse _ de demontrer que : * le vwf plaquettaire est seulement d'origine megacaryocytaire. Il n'y pas d'endocytose du vwf plasmatique a l'interieur des granules alpha. * la grande majorite du vwf plasmatique est d'origine endotheliale. Environ 5% du vwf plasmatique sont d'origine plaquettaire. * l'absence de vwf plaquettaire n'entraine pas d'allongement du temps de saignement ; inversement la presence de vwf plaquettaire associe a l'absence de vwf plasmatique ne corrige pas le temps de saignement. * le vwf plaquettaire a un role mineur dans la survenue des thromboses. Le vwf plasmatique est essentiel mais non suffisant dans le developpement de la thrombose arterielle. * le vwf sous-endothelial a de toute evidence un role fondamental. * les cellules endotheliales transplantees sont capables de synthetiser du vwf ; l'augmentation est moderee mais proportionnelle a la masse de cellules greffees. Ces cellules ont ete incapables d'augmenter leur capacite productrice de vwf afin de corriger le deficit en vwf. Le vwf synthetise dans cette quantite n'a pas permis la correction du temps de saignement ni l'apparition de thromboses cycliques induites experimentalement.