Hypophysites sous immunothérapie : une complication potentiellement grave à ne pas méconnaître

Introduction Les effets indesirables immuno-induits par les anticorps anti-PD1 et anti-CTLA-4 sont frequents et touchent de nombreux organes. Les hypophysites (H) ont surtout ete decrites sous anti-CTLA4. Nous rapportons 6 cas d’H chez des patients traites par anti-PD1 ou anti-PD1/anti-CTLA4 pour un melanome metastatique (MM). Materiel et methodes Etude retrospective monocentrique incluant tous les patients traites par anti-PD1 ou anti-PD1/anti-CTLA4 pour un MM de septembre 2014 a mars 2018. Un bilan explorant les axes corticotrope, thyreotrope et gonadotrope etait realise avant traitement puis un bilan thyroidien avant chaque perfusion. Resultats Cent soixante-quatorze patients ont ete inclus : 19 traites par ipilimumab/nivolumab (I/N) puis nivolumab (N) seul, 64 par N et 91 par pembrolizumab. 6 pts (3,4 %) ont developpe une H de grade 2 ( n  = 1) ou 3 ( n  = 5), dont 4 avaient recu I/N (21 %) et 2 le N seul (3 %). Quatre etaient en 1 re ligne de traitement et 2 en 2 e ligne apres therapie ciblee. Les patients rapportaient une asthenie grade 3 et des douleurs abdominales ou nausees grade 1. Le bilan montrait une insuffisance corticotrope ( n  = 6) et thyreotrope ( n  = 1 traite par I/N) centrales. Le delai median de survenue des H apres debut de l’immunotherapie etait de 3 mois sous I/N (1 apres 1 perfusion d’I/N et 3 apres 4 perfusions d’I/N puis 2 ou 3 de N) et de 14 mois sous N seul (apres respectivement 16 et 44 perfusions). L’IRM hypophysaire faite chez 3 patients montrait un bombement global de l’hypophyse compatible avec une H auto-immune dans 1 seul cas. Une supplementation par hydrocortisone associee a la levothyroxine chez le patient avec deficit thyreotrope permettait une evolution favorable des symptomes sans arret de l’immunotherapie pour tous les patients. En mai 2018, 2 patients etaient en reponse partielle, 3 en reponse complete et un stable ; 5 patients etaient toujours traites par N (1 traitement arrete pour reponse complete). Les autres effets secondaires auto-immuns etaient une thyroidite auto-immune chez 4 patients (3 I/N ; 1 N). Le delai median de suivi depuis l’H etait de 8 mois (min 1,75–max 14) ; la PFS mediane etait de 14,7 mois ( Fig. 1 ). Discussion La prevalence d’H tous grades confondus dans la litterature est de 1 % sous N et 7 % sous I/N, et de grade ≥ 3, respectivement de 0,3 % et 2 % ce qui est moins eleve que dans notre etude. Aucune H n’est survenue sous pembrolizumab dans notre cohorte (0,7 % dans la litterature). Le delai d’apparition des H est plus precoce sous bitherapie que sous N seul ce qui peut etre lie au role inducteur reconnu de l’I. Notre etude montre que des H peuvent survenir tardivement egalement sous anti-PD1 seul. Conclusion Les symptomes des H sont aspecifiques. Des dosages du cortisol doivent etre realises en cas d’asthenie inexpliquee ou de troubles ioniques sanguins. En effet, l’H avec insuffisance corticotrope peut mettre en jeu le pronostic vital mais, une fois supplementee, ne contre-indique pas la poursuite de l’immunotherapie.