Minimisation versus randomisation stratifiée par bloc : impact du choix de la méthode sur la comparabilité des groupes et la mesure de l’effet traitement

Introduction Les methodes de minimisation et de randomisation par strates sont devenues incontournables dans les essais cliniques. Elles assurent la comparabilite des groupes (par exemple allocation du bras de traitement) lors d’essais en recherche interventionnelle, permettant une repartition equilibree des facteurs pronostiques. La randomisation est la methode recommandee par les autorites de sante, cependant en cas de petits echantillons, d’un grand nombre de variables pronostiques, d’interaction de ces variables sur l’outcome etudie, il est complique de multiplier les listes de randomisation, au risque d’avoir tres peu de patients dans chacune d’entre elles. A la difference de cette derniere, l’allocation du bras de traitement par minimisation garantit un equilibre marginal des variables de stratification, mais pas conditionnel. L’ajustement sur ces variables au moment de l’analyse est donc recommande pour etudier l’effet traitement. L’objectif de ce travail est de comparer l’impact du choix de la methode d’allocation du bras de traitement sur l’equilibre des groupes et sur l’effet traitement mesure. L’impact de l’ajustement sur les variables impliquees pour mesurer l’effet traitement sera egalement etudie. Methodes Des essais cliniques ont ete simules selon plusieurs scenarii en comparant les deux methodes : minimisation (Pocock et Simon, 1975) ou randomisation stratifiee par bloc, sur l’equilibre des bras (« total amount of imbalance »/nombre de modalites) et l’impact sur les resultats de l’analyse finale. Les parametres etudies dans les scenarii sont : nombre de patients (N), nombre de variables a stratifier, prevalences de leurs modalites, effets des variables pronostiques, effet du traitement, effet d’une interaction entre variables pronostiques sur l’effet traitement. Plusieurs types de criteres d’evaluation cliniques seront evalues : continu, binaire, censure. La taille des blocs en randomisation ainsi que la part d’aleatoire dans la procedure de minimisation ont aussi ete etudiees. Resultats De facon generale, pour nos simulations sur critere de jugement binaire, les resultats de la minimisation sont au moins aussi bons que ceux de la randomisation stratifiee sur le total imbalance, excepte au-dela de 20 % d’affectation aleatoire. Les blocs de grande taille et le nombre de variables font augmenter le desequilibre des groupes. En cas de correlation entre deux variables pronostiques, les estimations d’effet traitement entre les deux methodes sont tres proches et le faible ecart qui les separe se reduit quand N augmente. La minimisation continue de faire mieux que la randomisation en total imbalance (resultats proches des scenarii sans correlation). Les analyses sont actuellement en cours pour mesurer l’effet d’un ajustement statistique sur ces variables sur l’estimation de l’effet traitement, pour l’ensemble des parametres. Des simulations complementaires avec criteres de jugement quantitatifs et censures (temps de survie) completeront ces observations. Conclusion Ces resultats illustrent le compromis a faire entre predictibilite de l’allocation du bras de traitement (taux d’affectation aleatoire, taille des blocs), equilibre des groupes, ajustement des variables et taille d’echantillon. Cette etude vise a eclairer le choix du methodologiste pour la methode d’allocation du bras de traitement afin d’obtenir les groupes de traitement les plus comparables possible lorsque les contraintes liees a la taille d’echantillon et l’effet d’interactions entre variables sont importantes.