Transduction du signal des recepteurs neu/erbb2 : modelisation de l'association dimerique du domaine transmembranaire

Les recepteurs transmembranaires neu/erb2 de la surface cellulaire jouent un role pivot dans la differentiation et la proliferation cellulaire. Les voies normales de signalisation s'expriment lors de la fixation d'un ligand au niveau extracellulaire induisant la dimerisation du recepteur et l'activation de la fonction tyrosine kinase intracellulaire. Une mutation ponctuelle val/glu dans le domaine transmembranaire suffit pour conduire a l'activation constitutive du recepteur et a la transformation des cellules. Pour comprendre le role du segment transmembranaire dans les processus de dimerisation, les techniques de modelisation et de simulations de dynamique moleculaire ont ete appliquees a la prediction de modeles d'association des helices transmembranaires dans le cas du recepteur oncogenique. 4 structures sont predites, caracterisees par un surenroulement gauche des helices ou les chaines laterales respectent un assemblage de type trou-bosse, stabilisees par des liaisons hydrogene inter helice impliquant les residus glu comme le suggerent des etudes experimentales. Les interactions etablies entre ces domaines transmembranaires permettent d'expliquer l'activite transformante ou non transformante d'une grande variete de mutants de ces recepteurs. Ces resultats constituent une etape importante dans la comprehension des mecanismes de dimerisation de ces recepteurs.