La biologie des cibles PD-1 et CTLA-4 et la question des biomarqueurs

L’identification dans les annees 1990 du role des molecules CTLA-41 et PD-1, des recepteurs inhibiteurs des lymphocytes T (LT), dans le controle de la reponse immunitaire anti-tumorale, a conduit a l’attribution du Prix Nobel de Physiologie ou Medecine en 2018 a James Allison et Tasuku Honjo. Ces recepteurs inhibiteurs definissent ainsi des points de controle immunologique, communement nommes par l’anglicisme immune checkpoints , indispensables pour eviter un retentissement deletere de la reponse immunitaire sur les tissus sains et ainsi garantir l’integrite de l’hote. Cette decouverte majeure a conduit Allison et Honjo a developper des anticorps capables de provoquer le relâchement de ces « freins » immunitaires, permettant ainsi d’attaquer avec efficacite les cellules tumorales. La molecule CTLA-4 module l’amplitude de l’activation precoce des LT et inhibe l’activite de CD28, un co-recepteur activateur majeur de ces cellules. La molecule PD-1 est, elle, exprimee par les LT memoires et effecteurs, et semble intervenir dans la regulation des cellules chroniquement activees, comme lors des processus inflammatoires. Les traitements par anticorps qui decoulent de ces decouvertes ont pris une place majeure dans l’arsenal des therapies anti-cancereuses. Cette revue presente une synthese des connaissances sur CTLA-4, PD-1 et leurs ligands, de leurs mecanismes d’action et de regulation, ainsi qu’un etat des lieux de la comprehension des biomarqueurs associes a la reponse clinique des traitements par anticorps anti-PD-1/PD-L1 et anti-CTLA-4.