Caractérisation de l’alcaloïde bromé Isosulfarine-3 (Iso-3) un nouvel agent de déméthylation d’ADN : l’exemple de son effet antiprolifératif, proapoptotique et proautophagique sur deux lignes cellulaires issues des lymphomes humains

Introduction/Objectifs Explorer les effets de l’alcaloide Iso-3, nouvel agent de demethylation d’acide desoxyribonucleique (ADN), sur deux lignes cellulaires issues des lymphomes humains. L’hypermethylation d’ADN induisant l’inactivation des genes suppresseurs de tumeurs est un mecanisme important de la cancerogenese [1] souvent realise par la surexpression des enzymes de la famille des ADN methyltransferases (DNMT). Par consequent, les inhibiteurs des DNMT representent une voie prometteuse dans le traitement de plusieurs cancers et notamment des lymphomes [2] . Materiels/Patients et methodes Les cellules RAJA et U-937 ont ete traitees par Iso-3. Les colorations Cyto-ID ® Green (plus microscopie electronique), Hoechst (plus propidium iodide), trypan bleue (plus essai de clonogenicite) ont ete utilisees pour quantifier l’autophagocytose, l’apoptose et la viabilite des cellules. Les cellules ont ete xenogreffees dans des poissons Zebre et la taille des tumeurs mesuree. L’expression de plusieurs molecules impliquees le cycle cellulaire et l’apoptose a ete evaluee par Western Blot, RT-PCR en temps reel ou par cytometrie de flux. Resultats In vitro, Iso-3 induit la diminution de la methylation d’ADN et de l’activite des DNMT, de la survie des cellules et de leur clonogenicite et l’augmentation des taux d’apoptose en synergie avec tumornecrosis-factor related apoptosis inducing ligand (TRAIL) ; du stress du reticulum endoplasmique et provoque la formation de phagophores et d’autophagosomes et l’accumulation des cellules en phase G0/G1 accompagnee d’une augmentation de l’expression de p21 et p27 et d’une diminution de celle de PCNA, E1 et c-myc. In vivo, Iso-3 diminue de facon significative la taille des tumeurs se developpant dans les poissons Zebre a partir des cellules traitees. Conclusions L’alcaloide Iso-3 semble un candidat prometteur pour le developpement des inhibiteurs des DNMT pour le traitement des lymphomes.