Surcharges en fer rares d’origine génétique : caractérisation clinique, fonctionnelle, et biologique

L'hemochromatose genetique liee au gene HFE (HG) se caracterise par une augmentation de la saturation de la transferrine plasmatique, qui entraine une surcharge en fer. Ces anomalies sont dues a une secretion basse d'hepcidine, le regulateur principal du metabolisme du fer, et definissent le phenotype d'hepcidino deficience. De nouvelles formes de surcharges en fer ayant un phenotype similaire ont ete identifiees. Les mecanismes moleculaires en sont parfois mal compris. L'objectif general de ce travail a ete de caracteriser sur le plan clinique, fonctionnel, et biologique, des surcharges en fer rares d'origine genetique ayant pour point commun un phenotype d'hepcidino-deficience. Nous avons d'abord analyse une cohorte de patients porteurs d'une HG, forme type de l'hepcidino-deficience, et montre que la transplantation hepatique normalisait le metabolisme du fer, montrant ainsi le role majeur du foie dans le phenotype d'hepcidino-deficience de l'HG. Nous avons ensuite caracterise des surcharges en fer a saturation de la transferrine elevee liees a des anomalies de transport du fer : i) nous avons rapporte un cinquieme cas de mutations du gene DMT1 et montre le caractere pathogene de la mutation p.Asn491Ser ; ii) nous decrivons un groupe de 12 patients qui presentent une mutation heterozygote du gene TF, l'augmentation de la saturation de la transferrine ne semblant pas etre en rapport avec une hepcidino-deficience, et l'existence de cofacteurs pouvant faciliter la surcharge en fer. Nous avons ensuite decrit l'impact de mutations du gene TFR2, qui sont responsables d'une hepcidino deficience dont l'expression clinique est heterogene mais qui peut etre tres precoce. Nous avons alors, pour preciser les mecanismes liant les mutations du gene TFR2 a une diminution anormale de l'hepcidine, montre in vitro que les mutations p.Asn12Ile et p.Gly430Arg alterent l'adressage cellulaire de TFR2 tandis que la mutation p.Arg768Pro altere son interaction avec la transferrine. N'ayant pu parvenir a induire l'expression d'hepcidine sous l'effet de la transferrine, au contraire de certaines equipes mais en accord avec d'autres, nous n'avons pu analyser l'impact des mutations sur la transduction du signal liant TFR2 et hepcidine. Nos resultats contribuent a preciser les mecanismes impliques dans l'apparition de surcharges en fer rares a saturation elevee de la transferrine.