Identification de TBX3 comme nouveau régulateur de l’expression de PDL1 dans le mélanome

Introduction Des progres majeurs ont recemment ete realises dans le traitement du melanome grâce aux immunotherapies ciblant l’axe PD1/PDL1. Dans le melanome, l’expression de PDL1 est essentiellement induite par l’interferon gamma secrete par les lymphocytes T, via la voie JAK/STAT activant la transcription de PDL1. Par ailleurs l’expression de PDL1 est correlee a l’activite du complexe d’initiation de la traduction eIF4F. L’objectif ici etait d’identifier de nouveaux regulateurs de PDL1, dont la traduction est controlee par le complexe eIF4F. Materiel et methodes Vingt-trois genes induits par l’interferon gamma ont une traduction dependante du complexe eIF4F dans les cellules de melanome. Nous avons etudie separement l’effet de ces 23 genes par des techniques d’interferences ARN specifiques (siRNA et shRNA) dans 3 lignees cellulaires de melanome (A375, SKMel10 et WM793) sur l’expression de PDL1 a la surface des cellules apres exposition a l’interferon gamma. Resultats Nous avons identifie TBX3 comme nouveau regulateur de PDL1. En effet, l’utilisation de siRNA et shRNA ciblant TBX3 entraine une diminution significative de l’expression de PDL1 a la surface des cellules de melanome. L’analyse du niveau d’ARNm codant pour PDL1, de l’activite du promoteur de PDL1, et des acteurs de la voie JAK/STAT en RT-qPCR et Western-Blot montrent que TBX3 n’agit pas sur la transcription de PDL1 ou sur la voie JAK/STAT/IRF1. Discussion TBX3, qui est un facteur de transcription implique dans l’embryogenese surexprime au cours de certains cancers, est implique dans l’induction de PDL1 en reponse a l’interferon gamma dans le melanome. TBX3 n’agit pas sur la transcription de PDL1 ou sur la voie JAK/STAT. Des travaux futurs vont explorer si cette regulation s’effectue en augmentant la traduction ou en diminuant la degradation de PDL1. Conclusion TBX3 est un nouveau regulateur de PDL1, dont le mecanisme d’action doit etre precise pour determiner son role dans la resistance immunitaire adaptative dans le melanome.