Glomérulosclérose et insuffisance rénale dans un modèle de maladie de dépôts des chaînes légères d’immunoglobulines monoclonales

Introduction La maladie de depots de chaines legeres d’immunoglobulines (Ig) monoclonales (LCDD) est une complication rare des dyscrasies plasmocytaires caracterisee par des depots amorphes d’une Ig monoclonale le long des membranes basales tubulaires et glomerulaires. Elle se manifeste par une insuffisance renale progressive frequemment associees a un syndrome nephrotique et une glomerulosclerose nodulaire. Materiels et methodes Nous avons developpe un modele transgenique par insertion genique dirigee d’un domaine variable d’Ig humaine pathogene dans le locus des Ig kappa de souris. Un haut niveau de production seriques de chaines legeres est atteint (> 500 mg/L) grâce a un croisement avec des souris LMP2A qui presentent une hyperplasmocytose en absence de chaines lourdes d’Ig. Resultats Notre modele murin reproduit les principales caracteristiques de la LCDD, dont les depots peritubulaires et glomerulaires visibles des le 2 e mois mais aussi a partir du 6 e mois, la glomerulosclerose, le syndrome nephrotique et finalement l’insuffisance renale terminale avec une survie mediane des animaux de 8 mois. Un traitement hematologique a base d’inhibiteurs du proteasome permet de faire diminuer le taux d’Ig pathogenes et ainsi de preserver les fonctions renales et d’augmenter la survie des animaux. Discussion Nous demontrons que le domaine variable de l’Ig porte a lui-seul la pathogenicite de la proteine monoclonale. Contrairement a l’amylose AL qui reste difficile a modeliser chez la souris, le LCDD est parfaitement transposable aux rongeurs. Notre modele permet de reproduire l’ensemble des caracteristiques de la LCDD et va ainsi permettre de mieux comprendre la physiopathologie de cette maladie. Des etudes de transcriptomiques sont en cours afin de mettre en evidence les voies moleculaires impliquees dans la modification de la matrice extracellulaire au cours de la glomerulosclerose nodulaire. Conclusion Nous avons developpe le premier modele murin de LCDD recapitulant l’ensemble des caracteristiques de la maladie. Ce modele represente un outil important pour l’etude de la pathologie mais aussi pour mener des tests precliniques de nouvelles strategies therapeutiques.