Die Untersuchung der putativen Mechanosensor-Komponenten Melusin und T cap und deren Einfluss auf die elektromechanische Kopplung im Kardiomyozyten bei adaptiver und maladaptiver Hypertrophie

Ein zentrales Forschungsgebiet ist die Untersuchung von Hypertrophiesignalen. Diese Signale werden durch ein neurohumorales und ein intrazellulares System eingeleitet. Das intrazellulare System wird moglicherweise durch Mechanosensoren, die im Zytoskelett verankert sind, reguliert. Die Proteine Melusin und T cap konnten als Zytoskelettbestandteile der Kardiomyozyte zugeordnet werden. Von ihnen wird vermutet, dass sie wichtiger Bestandteil des Mechanosensors sein konnten. T cap liegt in der Z Linie und ist als Interaktionpartner des K+ Kanals IKs postuliert worden. Der Verlust von T cap fuhrt zur DCM. Der Verlust des K+ Kanals IKs fuhrt - uber eine verlangerte APD - zum long QT syndrome. Die T-cap-Maus wurde daher zu den Erregungseigenschaften und dem EC Coupling mittels EKG, patch clamp und Epifluoreszenzmikroskopie untersucht. Primare Hypothese war, dass es im T cap-KO Tier zu einer verzogerten Repolarisation und damit eventuell zu einem long-QT-syndrome kommen konnte. Diese Hypothese konnte nicht belegt werden. Ebenso scheint T-cap keinen Einfluss auf die elektromechanische Kopplung im Kardiomyozyten zu haben. Melusin bildet eine Verbindung zwischen den in der Zellmembran gelegenen β1 Integrinen und den Sarkomeren. Funktionell konnte der Melusinverlust mit einer DCM und die Melusin-Uberexpression mit einem verlangerten Intervall kompensierter Hypertrophie bei hamodynamischer Druckbelastung (TAC) in Zusammenhang gebracht werden. Hypothese fur das Melusin TG Tier war dementsprechend eine protektiver Effekt bei pathologischer (TAC und MI) und physiologischer (Swim) Belastung. Hierfur wurde die elektromechanische Kopplung in diesen Tieren untersucht. Das MI Interventionsmodell zeigte nach zwei Wochen eine verbesserte Kontraktilitat, welche auf die Erhohung der Ca2+ Sensitivitat der kontraktilen Elemente zuruckzugehen scheint. Weiterhin konnten schnellere Relaxationszeiten im MI Modell dargestellt werden. In der TAC und Swim Intervention zeigten sich solche Effekte nicht. Tendenziell bis signifikant konnte eine Erhohung der NCX Funktion in allen drei Modellen erkannt werden. Es scheint, dass die protektiven Effekte der Melusin-Uberexpression abhangig von der Art der jeweiligen kardialen Belastung sind und dass sich diese Effekte auf Veranderungen in der Sarkomerfunktion, nicht jedoch auf einen direkten Einfluss auf das zellulare Ca2+-Handling zuruckfuhren lassen.