Rôle physiopathologique de la desmine dans l'adhérence et la migration des cellules musculaires

La desmine est un filament intermediaire de type III specifique des cellules musculaires. Elle joue un role important dans l’alignement des myofibrilles, la stabilisation des sarcomeres ainsi que dans la transduction de signaux mecaniques. Les desminopathies sont des maladies neuromusculaires rares causees par des mutations dans le gene de la desmine. En cas de mutation faux-sens, la pathologie est notamment caracterisee par l’accumulation de desmine conduisant a la formation d’agregats proteiques au sein des fibres musculaires. Ces agregats participent a la desorganisation des sarcomeres et probablement aussi au developpement des faiblesses musculaires. Ainsi, ma these se focalise sur un nouveau role potentiel de la desmine dans deux processus indispensables au systeme musculaire : l’adherence et la migration cellulaire, qui pourraient etre alteres dans un contexte de desminopathies. Ainsi, nous avons montre par Microscopie a Reflexion Totale Interne (TIRFM) que des myoblastes C2C12 surexprimant la desmine porteuse des mutations p.R406W, p.D399Y, ou p.E413K presentent une diminution de l’aire de leurs adhesions focales sans changement ni de leur nombre total, ni de l’aire des cellules. En accord avec cette reduction, une augmentation de la vitesse moyenne de migration est observee sur support de fibronectine ou de laminine pour les cellules satellites (cellules souches musculaires) issues de souris invalidees pour la desmine (Knock-Out, KO) ou Knock-In (KI) pour la mutation p.R405W (homologue murin de la mutation humaine R406W). Ces cellules satellites KO ou KI sont egalement moins adhesives que les cellules sauvages, sur support de fibronectine, lors de l’application d’une contrainte de cisaillements, mimee par un flux hydrodynamique. De plus, les muscles, tels que le soleaire ou le gastrocnemien issus de souris KO ou KI, presentent une augmentation, de maniere âge dependant, du niveau d’expression de la vinculine, une proteine indispensable aux adhesions focales. Enfin, dans ces memes muscles, la vinculine est egalement delocalisee au centre de la fibre musculaire et se retrouve en particulier dans de nombreuses accumulations intra-cytoplasmiques independantes des agregats de desmine. L’ensemble de ces resultats suggere donc un nouveau role de la desmine dans les phenomenes d’adherence cellule-matrice, processus essentiel a la fois pour la transmission de la force musculaire mais egalement dans la migration des cellules satellites, elle-meme indispensable a la regeneration musculaire.