Hemochromatose genetique : etude de prevalence en bretagne, marqueurs moleculaires associes au gene et leurs applications au conseil genetique

L'hemochromatose est une maladie hereditaire du metabolisme du fer, transmise sur un mode recessif, et determinee par un gene (hfe) localise sur le bras court du chromosome 6, a moins d'un centimorgan du locus hla-a. La maladie induit de multiples complications et reduit l'esperance de vie mais un traitement simple entrepris precocement peut etre preventif. Dans ce travail nous avons cherche a preciser la frequence de la maladie en bretagne, a affiner la localisation du gene, et a evaluer si les nouveaux marqueurs genetiques permettaient d'ameliorer les conditions du conseil genetique: 1) l'enquete pilote de depistage menee en 1992 avec la mutualite sociale agricole d'ille et vilaine, et soutenue par l'inserm, confirme que l'hemochromatose est frequente dans la population bretonne. Sur les 5479 personnes qui se sont soumises a l'examen de sante, 2,6 pour mille ont une surcharge de fer certaine ou probable, et 4 pour mille pourraient etre homogzygotes. D'apres les donnees de mortalite de 1979 a 1983, la maladie serait trois fois plus frequente en bretagne que dans le reste de la france. Les tests de depistage actuels paraissent insuffisamment efficients pour etre proposes a titre systematique, et le depistage precoce de la maladie reste etroitement dependant de la sensibilisation des medecins, tant qu'un marqueur plus specifique n'est pas caracterise; 2) la region candidate du gene hfe a ete exploree a l'aide de sept marqueurs polymorphiques repartis sur 2000 kb de la region hla de classe i. Nous avons caracterise 151 chromosomes hfe et 182 chromosomes normaux dans 66 familles de malades, et defini des haplotypes etendus de p3a a hla-f. Un pic de desequilibre de liaison centre sur le locus hla-a suggere que la region candidate se limite a 400 kb entre i97 et hla-f. L'etude des haplotypes etendus montre que, si le gene est bien dans la zone de desequilibre de liaison, des mutations multiples sont a l'origine de la maladie en bretagne. Seule une position telomerique a hla-f serait vraiment compatible avec une mutation originelle unique. 3) dans 37 fratries de malades nous avons montre l'efficacite des polymorphismes de restriction pour identifier les sujets a risque, et ameliorer les capacites de prediction en cas d'ambiguites du typage hla. En outre, d'apres les donnees haplotypiques issues des 66 familles, nous avons defini la combinaison de marqueurs la plus performante pour obtenir un taux de prediction maximum avec un minimum de tests. Des microsatellites recemment identifies dans la region hla-a sont actuellement testes au laboratoire. Ils vont permettre d'affiner davantage la localisation du gene et, grace a leur informativite, pourront etre immediatement appliques au conseil genetique dans les familles de malades