Quand la génétique permet d’expliquer 14 ans de phénomènes inflammatoires

Introduction Le syndrome VEXAS (Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Auto-inflammatory, Somatic), decrit en 2020, est une maladie genetique liee a une mutation somatique du gene UBA1 dans la lignee myeloide, engendrant des phenomenes inflammatoires severes se manifestant a l’âge adulte [1] . Nous rapportons le cas d’un patient dont la longue histoire inflammatoire s’expliquait par la presence d’une telle mutation. Observation Un homme âge de 74 ans presentait a partir de 2006 un tableau de polychondrite recidivante (cartilages des pavillons des oreilles, du nez et du pharynx) avec des episodes de fievre prolongee, dans un contexte de neutropenie moderee a myelogramme normal. En raison d’une corticodependance de haut niveau, un traitement par mycophenolate mofetil (MMF) etait introduit. L’evolution etait marquee par des rechutes iteratives corticosensibles. En 2014, le patient presentait une pneumopathie nodulaire avec pleuresie, sans argument pour une cause infectieuse, auto-immune ou neoplasique ainsi qu’une dermatose neutrophilique (syndrome de Sweet). L’arret du traitement par MMF en vue d’introduire un anti-TNF-alpha etait rapidement suivie d’une poussee inflammatoire orbitaire severe avec myosite des muscles compliquee d’une atteinte mecanique du nerf optique. Un traitement par tocilizumab etait introduit en urgence avec une excellente reponse. Concomitamment, a partir de 2010, un syndrome myelodysplasique etait diagnostique : cytopenie refractaire avec dysplasie multilignee (CRDM) evoluant vers une anemie refractaire par exces de blase (AREB-1, IPSS 0,5). Un traitement par azacitidine etait introduit. Alors que l’exces de blastes n’etait plus retrouve au myelogramme, le patient ne presentait pas de phenomene inflammatoire clinique ou biologique. Le traitement par tocilizumab etait arrete en 2016 du fait des cytopenies. En 2020, le patient presentait une alteration de l’etat general avec 3 episodes d’agranulocytose febrile sans documentation microbiologique mais dans un contexte d’echappement hematologique progressif (8 % de blastes en 2020 puis 15 % en 2021). C’est a cette occasion qu’etait mis en evidence la mutation faux-sens p.Met41Thr au sein de l’exon 3 du gene UBA1, confirmant le diagnostic de syndrome de VEXAS. Discussion Le gene UBA1, lie au chromosome X, code pour l’enzyme ubiquitine-activatrice E1. Cette enzyme permet l’ubiquitination, modification post-traductionnelle ciblant les proteines mal conformees en vue d’une degradation par le proteasome. Une mutation somatique faux-sens du codon 41 de ce gene conduit a l’activation de multiples voies de signalisation de l’immunite innee et a l’augmentation des taux circulants de cytokines. Les patients atteints presentent des episodes recurrents de fievre, une inflammation systemique (pouvant concerner la peau, les poumons, le cartilage ou les vaisseaux) et une atteinte hematologique (cytopenies et myelodysplasie) [1] . Une vacuolisation des cellules myeloides et des precurseurs erythroides, traduisant l’apoptose de ces cellules, est egalement observee [1] . La lecture des myelogrammes realises dans notre observation a revele ces anomalies cytologiques, sachant que le patient ne presentait pas d’autre cause possible de vacuolisation (carence en cuivre, exces de zinc, consommation chronique d’ethanol) [2] . Dans notre cas, le recours a un traitement par anticorps anti-IL6 a ete marque par une efficacite spectaculaire sur les phenomenes inflammatoires. Pourtant, le recours a cette classe therapeutique n’a pas encore ete decrit. Seuls les glucocorticoides a fortes doses sont decrits comme susceptibles d’ameliorer durablement la symptomatologie inflammatoire [1] . De meme, l’azacitidine, par le controle du syndrome myelodysplasique, semble avoir ete egalement efficace. Cependant, parmi les 25 cas actuellement decrits dans la litterature, aucune transformation du syndrome myelodysplasique avec presence de blastes n’a ete observee [1] . Conclusion Le syndrome VEXAS permettait d’expliquer 14 ans de phenomenes inflammatoires severes chez notre patient. Notre cas se demarquait par l’atteinte hematologique (cytopenie refractaire avec dysplasie multilignee puis anemie refractaire avec exces de blastes) et l’efficacite d’un traitement par anticorps anti-IL6 et azacitidine. Une cohorte des patients presentant une mutation somatique du gene UBA1, telle que le French-VEXAS-study group, permettra de mieux decrire les presentations cliniques et biologiques ainsi que leur prise en charge therapeutique.