Aproximaciones computacionales para la identificación de posibles dianas terapéuticas en el adenocarcinoma ductal de páncreas

La investigacion contra el cancer ha conseguido grandes avances en el desarrollo de nuevos tratamientos con mayor eficacia y especificidad. Sin embargo, algunos tipos de cancer como el adenocarcinoma ductal de pancreas (PDAC, de sus siglas en ingles) todavia presentan dificultades para establecer regimenes farmacologicos efectivos. La biologia computacional ha definido el paisaje de mutaciones accionables por farmacos y subtipos de tumores de PDAC con una potencial respuesta diferencial a tratamientos. Los ultimos datos de genomica funcional y farmacogenomica en lineas celulares de cancer ofrecen la oportunidad de identificar nuevas vulnerabilidades terapeuticas. El objetivo principal de esta tesis es la identificacion de nuevas dianas con potencial terapeutico en PDAC mediante aproximaciones computacionales. Para ello, el transcriptoma de tumores primarios se disecciono usando metodos computacionales. Primero, metodos de deconvolucion permitieron separar la senal transcripcional de los distintos tipos celulares en el tejido de pancreas. Esto nos ha permitido seleccionar aquellas muestras que son representativas de la enfermedad, y redefinir los subtipos de tumores. Segundo, el agrupamiento jerarquizado de las lineas celulares de cancer de pancreas junto con los tumores primarios permitio trasladar los datos farmacologicos de sensibilidad a los subtipos de tumores encontrados en los pacientes. De esta manera hemos definido el paisaje de sensibilidad diferencial entre los subtipos para una posible estratificacion de los pacientes. Mas alla de tratamientos contra el tumor primario, la metastasis representa otra diana terapeutica complementaria ya que es la causa principal de muerte en pacientes. En este contexto, hemos realizado un estudio piloto de medicina personalizada en un tumor altamente metastasico. Hemos secuenciado el transcriptoma de celulas individuales de un xenoinjerto derivado del tumor de un paciente para caracterizar los programas transcripcionales que gobiernan la metastasis y proponer farmacos que la interrumpan. El reposicionamiento de farmacos basado en la reversion del fenotipo transcripcional nos ha permitido proponer varios inhibidores como posibles tratamientos anti-metastasicos, que mas tarde han sido validado en el propio modelo experimental. Finalmente, para hacer accesible los ultimos datos de dependencias geneticas en cancer y su investigacion traslacional en terapia contra el cancer, hemos desarrollado un nuevo metodo llamado vulcanSpot. VulcanSpot integra los datos masivos de dependencias geneticas con metodos computacionales de prescripcion de farmacos utilizando asociaciones de farmacos conocidos y reposicionados para destapar posibles vulnerabilidades terapeuticas en cancer.