Inhibition of WNT5A Signaling and Function in Malignant Melanoma

Popular Abstract in Swedish Hudcancerformen malignt melanom ar en utav de cancerformer som ar pa starkast frammarsch idag, dar runt 200,000 manniskor drabbas varje ar runt om i varlden. Sjukdomen uppkommer p.g.a. forandringar i arvsmassan (DNA) hos en speciell typ av celler som finns i huden, de sa kallade melanocyterna. Under normala forhallanden har dessa celler till uppgift att producera det brunfargade pigmentet melanin, vilket de framforallt gor nar vi har utsatter oss for solens stralar. Men, forutom att gora oss bruna, sa kan solens stralar aven orsaka forandringar i DNA hos bl.a. melanocyterna med uppkomsten av malignt melanoma som foljd. Som tur ar kravs ett flertal forandringar for uppkomsten av malignt melanom och annu fler for att sjukdomen ska bli livshotande. De allra forsta forandringarna tillater melanocyterna (nu kallade for melanomceller) att dela sig okontrollerat, vilket resulterar i att en tumor vaxer fram i huden. Upptacks tumoren tidigt, kan den enkelt opereras bort och patienten overlever i de allra flesta fall. Om tumoren daremot forblir oupptackt, kan ytterligare forandringar leda till att den invaderar djupare ner genom hudens olika lager, dar den kan komma i kontakt med bade blod- och lymfkarl. Genom dessa karl kan sedan enskilda melanomceller sprida sig och bilda dottertumorer (metastaser) i flera av kroppens livsviktiga organ (ex hjarnan och lungorna). Nar sjukdomsforloppet val natt sa langt, finns inga effektiva behandlingsmojligheter tillgangliga och merparten av dessa patienter dor inom 6-9 manader. Darfor ar det sarskilt viktigt att forsta vilka specifika forandringar som ligger bakom melanomtumorens formaga att invadera och metastasera, for att pa sa vis kunna utveckla framtida lakemedel som kan motverka dessa egenskaper. Sedan millennieskiftet har ett flertal vetenskapliga studier visat att produktionen av proteinet WNT5A okar i takt med att melanomtumoren utvecklas och att detta i sin tur kraftigt forstarker melanomcellernas formaga att invadera och metastasera. Darfor har vi i detta avhandlingsarbete valt att undersoka olika satt att motverka WNT5A’s formaga att driva dessa egenskaper hos melanomcellerna. I den forsta studien borjade vi med att undersoka mojligheten att motverka den okade produktionen av WNT5A hos melanomceller. Tack vare tidigare resultat fran en annan forskargrupp viste vi att ett annat protein vid namn TGFβ kunde oka produktionen av WNT5A i friska brostceller. Nar vi studerade samma forhallande, fast hos melanomceller, visade det sig att TGFβ aven kunde oka produktionen av WNT5A i dessa celler. Paradoxalt nog visade det sig dock att TGFβ minskade melanomcellernas formaga att invadera, trots att produktionen av WNT5A hade okat kraftigt. Med anledning av dessa resultat beslot vi oss for att istallet forsoka motverka WNT5A’s formaga att direkt paverka melanomcellerna. Nagra ar tidigare hade vi var forskargrupp utvecklat en molekyl med formagan att harma WNT5A’s funktioner. Tanken var att forsoka modifiera molekylen sa att den istallet kunde anvandas for att motverka WNT5A’s funktioner. Efter flertalet forsok lyckades vi skapa molekylen Box5 som tydligt kunde motverka WNT5A’s effekter i melanomceller och dessutom minska deras formaga att invadera. I den andra studien forsokte vi oss aterigen pa att motverka den okade produktionen av WNT5A i melanomceller. Istallet for TGFβ, fokuserade vi denna gang pa ett annat protein vid namn IL-6. Likt WNT5A, okar produktionen av IL-6 i takt med att melanomtumoren utvecklas. Dessutom har IL-6 visat sig oka melanomcellers formaga att invadera. Nar vi behandlade melanomceller med konstgjort IL-6 visade det sig att den okade formagan att invadera till stor del kan bero pa att produktionen av WNT5A okas. Dartill lyckades vi skapa oss en djupare insikt i hur IL-6 okade produktionen av WNT5A i melanomcellerna. Denna kunskap kan visa sig mycket betydelsefull for att motverka den WNT5A-styrda spridningen av melanomceller i kroppen. I den tredje och sista studien forsokte vi kombinera resultaten fran de tva forsta studierna for att pa sa vi uppna ett forhoppningsvis annu effektivare satt att minska den WNT5A-drivna invaderingen av melanomceller. Mot bakgrunden av vara egna och andra forskargruppers tidigare resultat hade vi skapat en hypotes om att WNT5A kan oka sin egen produktion i melanomceller med hjalp av IL-6. Vara an sa lange preliminara resultat styrker denna hypotes da vi i en och samma typ av melanomceller har lyckats visa att IL-6 uppratthaller en hog produktion av WNT5A, medan WNT5A uppratthaller en hog produktion av IL-6. Mera betydelsefullt ar att en kombination av Box5 och en IL-6-blockerande antikropp avsevart minskar deras formaga att invadera. Skulle dessa resultat dessutom visa sig ha en generell betydelse for merparten av alla melanomceller, kan mojligtvis kombination av Box5 och en IL-6-blockerande antikropp utgora en efterlangtad metod for att effektivt behandla patienter med metastaserande malignt melanom. Sammanfattningsvis har vi i detta avhandlingsarbete identifierat mojligheterna att motverka bade den okade produktionen (blockera IL-6) samt den direkta funktionen (Box5-behandling) av WNT5A i melanomceller, som om de kombineras kan anvandas for att effektivt motverka spridningen av melanomceller hos patienter. (Less)