Importance de la co-dérégulation des voies RAS/MAPK et PI3K/AKT/mTOR dans la transformation épithéliale prostatique. Approche in vivo à l'aide d'un modèle dans les glandes accessoires de la Drosophile

L’etude d’echantillons humains montre que les voies de signalisation RAS/MAPK et PI3K/AKT/mTOR sont frequemment activees de maniere aberrante dans les tumeurs de la prostate, d’autant plus dans les phases de resistance aux traitements. Ces deux voies de signalisation sont sensibles aux facteurs de croissances et impliquees dans la regulation de processus cellulaires fondamentaux tels que la proliferation, la croissance ou encore la differenciation cellulaire. Ces donnees suggerent qu’elles ont un role essentiel dans la tumorigenese prostatique. Cependant, le role respectif de chacune de ces voies dans la carcinogenese prostatique, particulierement dans les phases precoces, n’est pas clairement etablit. L’objectif de ma these est donc de definir le role possible de ces deux voies dans l’initiation et la progression du cancer de la prostate, ainsi que les mecanismes impliques dans leur co-deregulation. Cette etude est realisee dans un modele in vivo alternatif, la drosophile, qui possedent un equivalent fonctionnel de la prostate : les glandes accessoires. La premiere partie des travaux realises montre que seule la suractivation de la voie RAS/MAPK dans la glande accessoire conduit a un processus de tumorigenese, avec la production de masses cellulaires recapitulant de nombreuses caracteristiques cancereuses : croissance cellulaire et proliferation incontrolee, expression de metalloproteases, perte de l’expression de marqueurs epitheliaux et formation de nouvelles trachees. Cependant, les deux voies de signalisation sont necessaires a la tumorigenese, mais avec des roles differents : la voie RAS/MAPK est activee precocement et est capable de recruter la voie PI3K/AKT/TOR grâce a la mise en place de deux boucles autocrines de regulation. La premiere depend de spitz (dEGF) et du recepteur EGFR pour amplifier l’activation de la voie RAS/MAPK. La seconde depend de l’activation d’ILP6 (dIGF1), produit suite a l’activation de la voie RAS/MAPK, et permet le recrutement de la voie PI3K/AKT/TOR par l’intermediaire du recepteur a l’insuline InR. La deuxieme partie des travaux realises montre que l’activation de la voie RAS/MAPK conduit a la production de MMP1 dans les cellules qui seront a l’origine des tumeurs avant leur extravasation hors de l’epithelium. Cette expression temporelle controlee correspond a une etape ou une reorganisation du cytosquelette a lieu et ou le microenvironnement est altere. Ces donnees placent donc la deregulation de la voie RAS/MAPK comme un evenement precoce de la tumorigenese prostatique, capable de recruter la voie PI3K/AKT/TOR et d’entrainer la production de MMP1, pour in fine conduire a l’extravasation des cellules et a la formation de tumeurs.