Una estrategia unificada para la síntesis enantioselectiva de los alcaloides del grupo de las madangaminas

Una estrategia unificada para la sintesis enantioselectiva de los alcaloides del grupo de las madangaminas El presente trabajo se centra en los alcaloides del grupo de las madangaminas, un pequeno grupo de alcaloides diaminopentaciclicos, aislados de esponjas marinas pertenecientes al orden Haplosclerida y derivados biogeneticamente de precursores con estructura de 3-alquilpiperidina. Estructuralmente, las madangaminas se caracterizan por la presencia de un nucleo diazatricilico (anillos ABC), sin precedentes entre los productos naturales, y dos puentes de carbono lineales que conectan el nitrogeno N-7 al carbono de la posicion C-9 (anillo D) y el nitrogeno N-1 al carbono de la posicion C-3 (anillo E). El anillo macrociclico D varia en cada madangamina, tanto en tamano (de 13 a 15 miembros) como en posicion y grado de insaturacion, mientras que el anillo E es identico en las madangaminas A-E (dos insaturaciones y 11 miembros) pero es diferente en la madangamina F (cuatro insaturaciones; 13 miembros). Ademas, la madangamina F incorpora una funcion hidroxilo en la posicion C-4. Tras alcanzar la primera sintesis total de un alcaloide del grupo de las madangaminas, llevada a cabo por nuestro grupo en el 2014,1 en la presente Tesis Doctoral nos propusimos abordar la sintesis de otros alcaloides de esta familia. Para ello, centramos nuestra atencion en las madangaminas A, B, C y E, para las que, al inicio de la presente Tesis Doctoral, no se habia descrito ninguna sintesis total. 1 Ballette, R.; Perez, M.; Proto, S.; Amat, M.; Bosch, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6202 –6205. Nuestra estrategia sintetica se basa en la construccion enantioselectiva de un nucleo diazatriciclico altamente funcionalizado a partir de una lactama quiral derivada del Rfenilglicinol y en la posterior formacion de los macrociclos D y E. La sintesis del sistema triciclico 16 se ha logrado de forma satisfactoria y a gran escala (multigramos) mediante una secuencia sintetica de 13 etapas con un rendimiento global del 15% a partir de la lactama derivada del feniglicinol 1a. A partir de este intermedio se ha estudiado la construccion del sistema ABCE comun a las madangaminas A-E. En concreto, la estrategia basada en una reaccion de Wittig con el iluro derivado de la sal de fosfonio 47 con posterior macrolactamizacion ha mostrado ser la mas eficiente para la construccion del anillo macrociclico E comun a todas las madangaminas. De esta manera se ha sintetizado el tetraciclo ABCE de forma satisfactoria. Por otro lado, tambien a partir del compuesto triciclico 16 se ha explorado la construccion de los macrociclos D de las madangaminas A, B, C y E. Un proceso de ring closing metathesis altamente eficiente (90% de rendimiento) ha permitido la construccion del anillo D de la madangamina C de trece miembros, aunque como mezcla inseparable de isomeros. Por hidrogenacion del anterior se ha podido acceder al sistema tetraciclico ABCD de la madangamina E. Por otra parte, una estrategia basada en una reaccion de coupling entre un alquino terminal y un ioduro diinico y posterior reduccion del triple enlace resultante a transalqueno ha permitido por primera vez alcanzar la construccion del complejo macrociclo D de la madangamina B en una piperidina modelo. Finalmente, se ha descrito una nueva aproximacion enantioselectiva a la sintesis de la madangamina A. La sintesis del sistema pentaciclico 111 representa la sintesis formal del alcaloide.