Toleranzinduktion gegen humanen Faktor VIII in Mäusen — Untersuchungen zur Toleranzaufhebung durch denaturierten Faktor VIII

Die Ausbildung inhibitorischer Antikorper gegen Faktor VIII stellt die schwerste Komplikation bei der Behandlung von Hamophilie A-Patienten mit Faktor-VIII-Produkten dar. Diese Antikorper, die die biologische Wirksamkeit von Faktor VIII hemmen, sind bei bis zu 50% aller Patienten mit schwerer Hamophilie A (Faktor VIII Restaktivitat 5 %) nur in 5–30 % der Falle inhibitori-sche Antikorper [7], was moglicherweise auf eine zumindest teilweise ausgepragte immunologische Toleranz gegen endogen produzierten Faktor VIII zuruckzu-fuhren ist. Die Entwicklung immunologischer Toleranz gegen endogenen bzw. exo-genen Faktor VIII konnte auch erklaren, warum Patienten nach Langzeit-behandlung mit Faktor-VIII-Produkten auserst selten inhibitorische Antikorper produzieren. Dennoch gab es in den letzten Jahren mehrere Berichte uber ein ver-mehrtes Auftreten von Inhibitoren bei Patienten nach Langzeitbehandlung in Holland, Belgien und Deutschland, die mit bestimmten Faktor-VIII-Praparaten assoziiert waren, die neuartige Pasteurisierungsverfahren zur Virusinaktivierung durchlaufen hatten [2, 8, 9, 12]. Die Mechanismen, die der Bildung von inhibitori-schen Antikorpern bei diesen Patienten zugrunde lagen, sind weitestgehend unklar, konnten jedoch unmittelbar mit moglichen strukturellen Veranderungen des Faktor-VIII-Molekuls in Folge ungeeigneter Virusinaktivierungsverfahren zusam-menhangen [11, 13]. Es erscheint denkbar, das geringfugige strukturelle Veranderungen zur Aufhebung einer bereits ausgebildeten immunologischen Toleranz gegen Faktor VIII fuhren und damit die Antikorperbildung stimulieren. Aus diesem Grunde ist es erforderlich, geeignete Versuchsmodelle zu entwickeln, die detaillierte immunologische Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus von Toleranz-induktion und Toleranzaufhebung gegen humanen Faktor VIII zulassen.