Role of ATM in Fas-induced apoptosis in lymphoid cells

L’Atassia Telangectasia (A-T) e una rara patologia genetica causata dall’assenza funzionale della chinasi ATM, la quale svolge un ruolo fondamentale nella risposta al danno a doppia elica del DNA. I pazienti A-T manifestano un’ampia gamma di fenotipi, tra i quali una maggior predisposizione allo sviluppo di linfomi e leucemie. L’apoptosi indotta da Fas gioca un ruolo fondamentale nel controllo dell’omeostasi del sistema immunitario e difetti nella via di trasduzione del segnale controllata dal recettore di morte Fas sono stati associati con lo sviluppo di linfomi e malattie autoimmuni. Abbiamo quindi investigato il ruolo di ATM nell’apoptosi indotta da Fas. Nei nostri studi cellule linfoblastoidi che non hanno una proteina ATM funzionale sono sensibilmente resistenti alla morte indotta dal recettore Fas. Tale resistenza all’apoptosi correla con alti livelli di espressione nelle cellule di una proteina anti-apoptotica chiamata FLIP. La ricostituzione di queste cellule con una forma cataliticamente attiva di ATM e sufficiente per abbassare i livelli di FLIP e ripristinare la sensibilita all’apoptosi indotta da Fas. Invece, l’inibizione dell’attivita chinasica di ATM, tramite inibitori farmacologici e/o genetici, porta all’innalzamento dei livelli di FLIP ed alla resistenza all’apoptosi indotta da Fas. Sia ATM che FLIP sono regolati in modo aberrante nei linfomi di Hodgkins. Noi abbiamo scoperto che la ricostituzione dell’attivita chinasica di ATM, in cellule derivate dai linfomi di Hodgkins, fa si che i livelli di FLIP si abbassino e le cellule diventino sensibili all’apoptosi indotta da FAS. Nel loro insieme questi dati hanno portato all’identificazione di un nuovo meccanismo molecolare attraverso il quale la chinasi ATM puo regolare l’omeostasi del sistema immunitario e lo sviluppo di tumori a carico di questo apparato.