La nétrine-1 et son récepteur UNC5A en contexte de stress réticulaire et d'inflammation hépatiques

Les pathologies hepatiques chroniques evoluent a plus ou moins long terme vers la cirrhose, qui est un facteur de risque majeur pour l'hepatocarcinome. Quelques soient les etiologies de ces pathologies : virale, metabolique ou, plus rarement genetique, des voies de signalisation assez similaires, meme si non identiques, sont impliquees. Parmi ces evenements, on trouve la reponse UPR (Unfolded Protein Response) declenchee par le stress du reticulum endoplasmique, l'inflammation chronique due aux antigenes viraux presents et entretenue par la cytolyse des hepatocytes, et enfin, a un niveau plus moleculaire, la presence en quantite augmentee d'un ligand carcinogene : la netrine-1.Ce travail de these a explore les liens entre ces differentes composantes en vue d'identifier de nouveaux determinants de la carcinogenese du foie. Nous avons pour cela considere des echantillons cliniques, de souris, ainsi que issus de cellules primaires et de lignees en culture, lesquels ont ete mis en œuvre dans des approches preparatives et analytiques.Dans un premier temps, nous avons etudie l'implication d'un recepteur de la netrine-1 (UNC5A) au cours du processus d'UPR. La netrine-1 voit son expression maintenue dans un tel contexte, et inhibe l'apoptose induite par l'UPR dans l'hepatocyte. Nous avons mis en evidence que la netrine-1 inhibait l'apoptose via son recepteur a dependance UNC5A, dont l'expression est aussi logiquement abaissee durant le stress du reticulum endoplasmique. La netrine-1, proteine secretee carcinogene, semble egalement regulee par l'inflammation, largement impliquee dans la carcinogenese hepatique. Nous avons montre que la netrine-1 est regulee topologiquement et traductionnellement via son transcrit par l'inflammation hepatocytaire in vitro, in vivo, et probablement chez les patients. Nous avons disseque les modalites cellulaires et biochimiques de cette induction. Dans leur ensemble, mes travaux de these suggerent que la netrine-1, via ses recepteurs a dependance et, dans ce travail, UNC5A, jouent des roles deleteres en physiopathologie hepatique, probablement en lien avec leur capacite, in fine, a inhiber la mort cellulaire dans un contexte de susceptibilite accrue a l'hepatocarcinome comme la cirrhose