Prévention de l'insuffisance cardiaque par l'antagonisation du récepteur des minéralocorticoïdes dans un contexte de syndrome métabolique : une étude intégrative du phénome, du transcriptiome et du miRNOme

L’utilisation d’antagonistes du recepteur aux mineralocorticoides (ARM) a prouve son efficacite dans le traitement de l’insuffisance cardiaque (IC). Un des facteurs de risque majeur de l’IC, le syndrome metabolique (SMet), est egalement associe a une production augmentee d’aldosterone et une activation excessive de son recepteur. Dans ce contexte, nous avons emis l’hypothese que l’utilisation des ARM pouvait etre appliquee pour cibler les facteurs de risques du SMet et prevenir la progression subsequente vers l’IC. Dans ce projet, des rats Spontanement Hypertendus et developpant une IC (rats SHHF) portant ou non une mutation du recepteur de la leptine (« cp ») conduisant a un SMet (respectivement SHHFcp/cp et SHHF+/+) ont ete utilises comme modele experimental. Les animaux ont recu soit un placebo soit le traitement ARM (Eplerenone, Eple) des l’âge de 1.5 a 12.5 mois et leurs parametres metaboliques et cardiovasculaires ont ete regulierement evalues. Les fonctions moleculaires alterees dans le coeur et le tissu adipeux lors du developpement du SMet et la progression de l’IC, ainsi que celles modulees par l’action de l’Eple ont ete caracterisees par l’analyse du transcriptome et miRNome des animaux. Nos resultats montrent que les rats SHHFcp/cp developpent a 12.5 mois une hypertrophie cardiaque excentrique associee a une dilatation du ventricule gauche (VG) et une fraction d’ejection diminuee compares aux SHHF+/+. Alors que l’Eple ne modifie pas les parametres metaboliques et cardiovasculaires des SHHF+/+, Les rats Eple-SHHFcp/cp presentent une moindre prise de masse corporelle ainsi qu’une moindre dyslipidemie. Sans effet sur la pression arterielle (PA), ni le transcriptome et miRNome adipeux, les animaux SHHFcp/cp traites presentent en outre une moindre dilatation et hypertrophie de leur VG, une fraction d’ejection, un temps de relaxation isovolumique et un ratio E/A plus eleves. Les analyses du transcriptome et miRNome cardiaques revelent que l’Eple induit une diminution significative de l’expression de genes impliques dans le remodelage et l’inflammation myocardiques ainsi qu’une augmentation de l’expression de genes relatifs a l’oxydation des acides gras dans le coeur. L’integration et l’exploration bioinformatique des profils d’expression du transcriptome et du miRNome ont permis d’etablir des reseaux de regulation de l’expression genique potentiellement impliques dans les mecanismes physiopathologiques a l’oeuvre chez les rats SHHF obeses et dans ceux impactes par le traitement. Dans leur ensemble, nos donnees montrent que l’initiation d’un traitement ARM lors du developpement du SMet permet d’attenuer l’obesite et la dyslipidemie et d’ameliorer les parametres de structure et fonction cardiaque. De facon interessante, ces effets cardioprotecteurs sont obtenus via des mecanismes independants de la diminution de la PA, les analyses du transcriptome/miRNome cardiaque indiquent un mecanisme base sur une diminution des processus de remodelage et d’inflammation ainsi qu’ une restauration de la fonction de metabolisme energetique des acides gras au niveau myocardique