Insulin sensitivity of hepatic glucose and lipid metabolism in animal models of hepatic steatosis

De lever is betrokken bij de regulatie van zowel het koolhydraat als het vet metabolisme. De lever slaat glucose op als glycogeen, scheidt glucose uit, kan glucose maken uit bijvoorbeeld melkzuur en aminozuren (‘gluconeogenese’), zet glucose om in vet (‘de novo lipogenese’), verbrandt vetzuren in de beta-oxidatie (levert energie voor de gluconeogenese) en scheidt triglycerides uit in de circulatie in ‘very low density lipoprotein’ (VLDL) deeltjes. Insuline remt de glucoseproductie door de lever en stimuleert de omzetting van glucose in glycogeen, vetzuren en vet (triglycerides). Daarnaast onderdrukt insuline de uitscheiding van triglyceride-rijke VLDL-deeltjes. Indirect remt insuline ook de beta-oxidatie omdat het de vrijmaking van vetzuren uit triglycerides remt. Een verhoogde triglyceride concentratie in de lever (vette lever of hepatische steatose) is geassocieerd met diverse componenten van het metabool syndroom (dyslipidemie, insulineresistentie, obesitas, hypertensie) en kan een voorloper zijn van bijvoorbeeld levercirrose. Uit de klinische praktijk is gebleken dat hepatische steatose is geassocieerd met insulineresistentie en diabetes mellitus type 2. In de studies beschreven in het proefschrift van Aldo Grefhorst werd met behulp van muismodellen het effect van hepatische steatose op de insulinegevoeligheid van het glucose- en vetmetabolisme onderzocht. Op deze manier is getracht de onderliggende moleculaire processen behorende bij deze associatie op te helderen. De gebruikte modellen waren de leptine-deficiente ob/ob muis, activering van de novo lipogenese met synthetische agonisten van de liver X receptor, farmacologische remming van de beta-oxidation met TDGA en farmacologische remming van glucose-6-phosphatase met S4048. Insulinegevoeligheid werd onder andere gemeten met behulp van hyperinsulinemische euglycemische clamps in combinatie met infusies van stabiele isotopen. In alle onderzochte muismodellen is sprake van ernstige hepatische steatose. Met uitzondering van de ob/ob muis, werd in geen van de modellen een afgenomen insulinegevoeligheid waargenomen. Aan de hand van deze studies kan dan ook geconcludeerd worden dat de hoeveelheid triglycerides in de lever op zich weinig zegt over de mate van hepatische insulinegevoeligheid. Andere factoren zijn waarschijnlijk belangrijke determinanten voor het optreden van insulineresistentie bij hepatische steatose. Te denken valt bijvoorbeeld aan de oorsprong van de triglycerides, de duur van de hepatische steatose, de locatie van de triglycerides in de lever, de grootte van de vetdruppels in de cellen en verhoogde concentraties van andere soorten lipiden.