Génétique du mélanome primitif muqueux : revue systématique de la littérature

Introduction Les melanomes (M) primitifs muqueux (MPM) sont rares. Leurs profils moleculaires sont distincts des M cutanes survenant en zone photo-exposee. Des progres dans le traitement du M metastatique ont ete realises avec des immunotherapies ciblant CTLA4 et PD1, et la mise au point d’agents cibles des voies oncogeniques impliquant KIT, NRAS et BRAF. Dans la litterature, les etudes consacrees a la genetique des MPM sont heterogenes, avec des resultats incomplets ou contradictoires. Le MPM est aussi heterogene au plan clinique, comprenant les M de la tete et du cou (MTC), vulvovaginaux (MVV), conjonctivaux (MC), anorectaux (MAR). On ne dispose pas de grandes etudes comparant les profils moleculaires de ces sous-groupes. Nous avons realise une revue systematique des etudes moleculaires des MPM afin de preciser leur pathogenese et les cibles therapeutiques potentielles. Materiel et methodes Tous les articles originaux ayant examine des mutations geniques dans des MPM ont ete repertories a partir de la base de donnees Medline et selectionnes en fonction de criteres d’inclusion definis, notamment la presence de resultats chiffres de frequence de mutation. Pour chaque gene, la frequence mutationnelle a ete calculee en rapportant le nombre de mutations identifiees au nombre total d’echantillons analyses. Le taux de mutation a ete calcule pour l’ensemble des MPM et pour chaque groupe de localisation (MTC, MVV, MC et MAR). Resultats Un total de 1327 etudes eligibles ont ete extraites de la base de donnees. Apres les differentes etapes de selection, 30 articles ont ete retenus. Au total, BRAF a ete evalue dans 22 etudes a partir de 1000 echantillons, pour un taux de mutation de 8,9 %. Ce taux etait de 13,9 % pour KIT et 11,9 % pour NRAS. Des differences significatives entre sous-groupes etaient observees pour BRAF et KIT : les mutations de BRAF etaient moins frequentes pour les MTC (6,3 %) que pour les MVV (15,1 %). De meme, KIT etait moins souvent mute dans les MTC (12,4 %) que dans les MVV (19,6 %). La prevalence des mutations de NRAS ne differait pas selon les localisations (8,3 a 10,8 %). Parmi les 57 genes analyses, 12 presentaient des taux de mutation superieurs a 10 %, dont ATRX (18,8 %), TSC1 (16,5 %), PTCHD2 (15,8 %), DMXL2 (15,8 %) et POM121 (15,4 %). Discussion Les genes BRAF, NRAS et KIT sont couramment etudies dans le MPM. Mais en pratique clinique, le traitement des MPM metastatiques BRAF sauvages repose souvent en 1re intention sur les inhibiteurs de points de controle immunitaires, avec des taux de reponses plus faibles que pour les M cutanes. Notre revue systematique a identifie au moins 15 genes qui pourraient etre examines en pratique clinique. Certains de ces genes comme TSC1, ALK sont associes a des therapies ciblees. Conclusion Il sera interessant d’examiner ces alterations moleculaires dans de grandes cohortes d’echantillons cliniques de MPM a l’aide d’un large panel de genes, en vue de developper de nouvelles strategies therapeutiques.