Influence du genre dans la sensibilité à la stéatose et de la stéato-hépatite non alcoolique

Introduction et but de l’etude Les maladies metaboliques du foie non liees a l’alcool (NAFLD pour « Non Alcoholic Fatty Liver Disease ») atteignant actuellement 30 % de la population generale, font partie des affections soumises a un dimorphisme sexuel. En effet, plusieurs etudes epidemiologies montrent une protection des femmes avant la menopause vis-a-vis des NAFLD. La mise en place de modeles animaux fiables est indispensable pour l’etude de cette protection. L’objectif de notre etude est d’evaluer l’influence du sexe dans differents modeles murins de steatose et de NASH et permettre d’identifier un modele qui se rapproche au plus pres du dimorphisme sexuel retrouve chez l’Homme. Materiel et methodes Cent-vingt souris C57BL/6 J mâles et femelles ont recu differents regimes hypercaloriques : hyperlipidique ( High Fat Diet ), carence en choline (CDHFD), enrichi en cholesterol ( Western Diet ) et co-administre avec de l’eau de boisson contenant du glucose et du fructose ( Western diet & sucres). Ces regimes ont ete donnes pendant 15 semaines ad libitum ( n  = 12 par groupe) et des analyses fonctionnelles ont ete realisees (tolerance au glucose, glycemie a jeun). Les souris ont ete sacrifiees au terme du suivi, a l’âge de 6 mois avant des analyses combinant biochimie, histologie et biologie moleculaire (transcriptomique). Resultats et analyse statistique Nos analyses montrent que le regime de type Western Diet hyperlipidique et enrichi en cholesterol (4,5 kcal/gramme, lipides 42 %, glucides 42,7 %, proteines 15,2 %, cholesterol 0,2 %) induit un phenotype fortement dimorphique quant a l’apparition d’une NASH. Les souris mâles presentent une steatose majeure associee a une inflammation severe et une fibrose. Les femelles presentent une steatose beaucoup plus moderee (triglycerides intrahepatiques mesures a 305 versus 893 μg/mg chez les mâles, p p  = 0,0041). La cytolyse chez les mâles est significativement plus elevee que chez les femelles (ALAT a 115 versus 51 U/L, p  = 0,002). Enfin, l’etude par approche transcriptomique montre que les reponses transcriptionnelles induites par le regime sont tres contrastees entre les mâles et les femelles. Conclusion Le regime Western Diet permet d’obtenir une reelle NASH associee a une fibrose beaucoup plus importante chez les mâles que chez les femelles. Ces resultats suggerent un effet possible du cholesterol alimentaire dans l’etiologie de la NASH. L’obtention de ce phenotype permettra d’etudier les mecanismes impliques dans la protection des femelles et notamment le role des estrogenes.