Variabilidad de la frecuencia de pulso mediante análisis no lineal en pacientes con síndrome de apnea del sueño y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Antecedentes. La enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) se caracteriza por una limitacion al flujo aereo persistente y comunmente progresiva como consecuencia de una respuesta inflamatoria anormal del tejido pulmonar y de la via aerea a particulas nocivas o gases. La EPOC es una de las enfermedades pulmonares mas comunes, con una prevalencia estimada del 9%, convirtiendose en un importante problema de salud a nivel mundial. Los pacientes con EPOC muestran una importante disfuncion en la modulacion autonomica cardiaca debido a una hipoxemia sostenida, lo que ha sido relacionado significativamente con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Un numero elevado de pacientes con EPOC presentan comorbilidades asociadas, dando lugar a un peor estado de salud y disminucion de la calidad de vida. En este sentido, los trastornos respiratorios del sueno y fundamentalmente el sindrome de apnea hipopnea del sueno (SAHS) son frecuentes en los pacientes con EPOC. Diferentes estudios han demostrado que presentar simultaneamente EPOC y SAHS, el denominado sindrome overlap, se asocia a una mayor morbi-mortalidad, principalmente en el contexto de la afectacion cardiovascular. Los pacientes con ambas patologias presentan un desbalance significativo en la modulacion autonomica cardiaca comparado con aquellos sujetos con EPOC o SAHS de forma aislada. La variabilidad de la frecuencia cardiaca (HRV) ha demostrado ser util para evaluar los cambios en la funcion autonomica cardiaca bajo diferentes condiciones clinicas. El analisis tradicional de los registros de HRV ha mostrado que los pacientes con sindrome overlap se caracterizan por una menor variabilidad en reposo, lo que se ha relacionado con un mayor riesgo de enfermedad cardiaca. Sin embargo, todavia hay escasas evidencias cientificas sobre la magnitud de los cambios en la dinamica cardiovascular provocados por la combinacion de ambos trastornos respiratorios, principalmente durante el sueno, cuando se producen los eventos apneicos. Dada la naturaleza de la senal de HRV, los metodos no lineales podrian aportar nueva informacion sobre los cambios en la funcion autonomica cardiaca de estos pacientes. Hipotesis y objetivos. La presente Tesis Doctoral se plantea bajo una doble hipotesis. En primer lugar, se espera que los pacientes con EPOC y SAHS simultaneamente presenten cambios mas significativos en la dinamica de la modulacion autonomica cardiaca que los pacientes que padecen estas enfermedades de forma individual. En segundo lugar, se considera que el analisis no lineal podria complementar a las tecnicas de analisis convencional en la caracterizacion de los cambios de larga duracion producidos en la dinamica cardiovascular nocturna en pacientes con EPOC debidos a la presencia de SAHS moderado-a-severo. De acuerdo con ello, el estudio desarrollado tiene como objetivo evaluar la utilidad de la entropia muestral (SampEn) en la deteccion de los cambios en el registro nocturno de variabilidad de frecuencia de pulso (PRV) en tres grupos de pacientes: (1) pacientes con EPOC sin presencia de SAHS moderada o severa; (2) pacientes con SAHS moderado-a-severo sin antecedentes previos de EPOC en su historia clinica; y (3) pacientes con EPOC y que asocian un SAHS moderado-a-severo (sindrome overlap). Material y metodos. Para alcanzar el objetivo propuesto en la Tesis Doctoral, se estudiaron un total de 297 pacientes: 22 solo con EPOC, 213 solo con SAHS moderado-a-severo y 62 diagnosticados tanto de EPOC como de SAHS moderado-a-severo simultaneamente. Todos los pacientes mostraron sospecha clinica moderada-alta de padecer un trastorno del sueno. La polisomnografia hospitalaria se empleo como metodo de referencia para confirmar/descartar la presencia de un SAHS de acuerdo al indice de apnea-hipopnea (IAH). Un IAH ≥15 eventos/h se considero como SAHS moderado-a-severo. La dinamica cardiovascular se analizo a traves del registro nocturno de PRV obtenido mediante pulsioximetria no supervisada realizada en el domicilio del paciente. Se realizo un analisis convencional de la senal de PRV en los dominios del tiempo y de la frecuencia para caracterizar la activacion simpatica y parasimpatica del sistema nervioso, mientras que la SampEn se empleo para evaluar los cambios de larga duracion en la PRV. En relacion a la caracterizacion en el dominio del tiempo, se calculo la media del intervalo pulso-a-pulso (AVNN), la desviacion estandar del intervalo pulso-a-pulso (SDNN) y el valor cuadratico medio de las diferencias entre intervalos consecutivos (RMSSD). En el dominio de la frecuencia, se calculo la potencia en las bandas espectrales clasicas: potencia a muy bajas frecuencias (VLF), potencia a bajas frecuencias (LF), potencia a altas frecuencias (HF) y la relacion entre la potencia a bajas y altas frecuencias (LF/HF). Ademas, tambien se calculo la potencia espectral en la banda de frecuencias 0.014 – 0.033 Hz, relacionada con la recurrencia de los eventos apneicos. En el contexto del analisis no lineal, se calculo la entropia muestral para cuantificar la irregularidad de los registros nocturnos de PRV. El test no parametrico de Kruskall-Wallis se empleo para buscar diferencias significativas entre los grupos bajo estudio. Se aplico el procedimiento de las diferencias menos significativas de Fisher para corregir el umbral de significacion estadistica en los casos de multiples comparaciones. Los p-valores <0.05 se consideraron estadisticamente significativos. La relacion lineal entre las variables de estudio se analizo mediante la correlacion no parametrica de Spearman. Resultados. Los pacientes con SAHS (grupos SAHS y EPOC+SAHS) mostraron un IAH significativamente mayor, asi como mayor numero de desaturaciones superiores al 3% por hora de sueno (ODI3) que los pacientes con solo EPOC. Los pacientes en el grupo EPOC+SAHS mostraron valores del tiempo con una saturacion inferior al 90% (CT90) significativamente mayores que los pacientes con EPOC y SAHS de forma aislada, asi como una menor saturacion nocturna media y minima. En relacion a la funcion pulmonar, no se encontraron diferencias significativas entre los pacientes con EPOC con y sin SAHS en terminos de la mejora del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1), mejora de la capacidad vital forzada (FVC) y en el ratio FEV1/FVC tras la espirometria post-broncodilatadora. Se encontraron correlaciones significativas pero debiles entre el IAH de la PSG y las variables HF, LF y LF/HF. Por el contrario, no se encontraron diferencias significativas entre SampEn y las variables derivadas de la PSG. En relacion a la funcion pulmonar, solo el ratio FEV1/FVC mostro una correlacion significativa aunque debil entre las variables SAHSF y AVNN, mientras que la entropia no mostro una asociacion significativa con las variables derivadas de la espirometria. De forma global, SampEn se correlaciono significativamente con SDNN (rho = -0.219; p-valor <0.05), RMSSD (rho = 0.304; p-valor <0.05), VLF (rho = -0.276; p-valor <0.05) y SAHSF (rho = 0.135; p-valor <0.05). Ademas, SampEn se mostro fuertemente correlacionada con RMSSD (rho = 0.630; p-valor <0.05), VLF (rho = -0.594; p-valor <0.05) y LF/HF (rho = 0.574; p-valor <0.05) en pacientes con EPOC sin SAHS moderado-a-severo. Los resultados obtenidos con la metodologia propuesta revelaron que los registros nocturnos de PRV de pacientes en el grupo EPOC+SAHS (sindrome overlap) fueron significativamente mas irregulares (mayor SampEn) que aquellos pertenecientes a pacientes con solo EPOC (0.267 [0.210–0.407] vs. 0.212 [0.151–0.267]; p-valor <0.05) debido a los recurrentes eventos de apnea durante la noche. De forma similar, los pacientes con EPOC+SAHS tambien mostraron una irregularidad en los registros nocturnos de PRV significativamente mayor que la de los sujetos con SAHS de forma aislada (0.267 [0.210–0.407] vs. 0.241 [0.189–0.325]; p-valor = 0.05), lo que sugiere que el efecto acumulativo de ambas patologias incrementa el grado de desorganizacion de la frecuencia de pulso durante el sueno. Por otro lado, no se encontraron diferencias estadisticamente significativas entre los pacientes de los grupos EPOC y EPOC+SAHS empleando las bandas tradicionales de frecuencia. Conclusion. El analisis no lineal mediante entropia muestral ha aportado un mayor conocimiento sobre las diferencias en los registros nocturnos de PRV entre los pacientes de EPOC sin y con SAHS (sindrome overlap). Las medidas espectrales en las bandas de frecuencia tradicionales LF y HF no permiten capturar estos cambios en la dinamica nocturna del PRV asociados a los eventos de apnea durante el sueno en pacientes con EPOC. Por el contrario, los pacientes con EPOC y SAHS simultaneamente muestran un incremento significativo de SampEn (mayor irregularidad) que los pacientes con solo EPOC o SAHS de forma aislada. Estos hallazgos sugieren que existe un efecto acumulativo de la EPOC y el SAHS hacia una mayor disfuncion cardiovascular durante el sueno. De acuerdo con los resultados obtenidos en la presente Tesis Doctoral, podemos concluir que SampEn es capaz de cuantificar apropiadamente los cambios en la dinamica nocturna de la senal de PRV en pacientes con sindrome overlap, lo que podria resultar util a la hora de evaluar una potencial afectacion cardiovascular en los pacientes con EPOC y presencia de SAHS concomitante.