ISQUEMIA CEREBRAL: MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS Y OPORTUNIDADES TERAPÉUTICAS / Ischemic stroke: Physiopathological mechanisms and therapeutic opportunities

La isquemia cerebral constituye una de las principales causas de muerte y discapacidad a nivel mundial. La trombolisis por el factor activador del plasminogeno tisular (t-PA) es la unica opcion farmacologica aprobada en la practica clinica, pero con una corta ventana terapeutica de 4,5 h. En la presente revision nos proponemos exponer los avances mas recientes realizados en la investigacion de mecanismos fisiopatologicos, asi como de posibles blancos farmacologicos para el ictus isquemico. La cascada isquemica se establece a partir de la interrupcion del flujo sanguineo e incluye a procesos como la excitotoxicidad mediada por el glutamato, el estres oxidativo, la disfuncion mitocondrial, la ruptura de la barrera hematoencefalica, la inflamacion y la muerte celular. Los mediadores moleculares de tales procesos pueden actuar con caracter bifasico y de manera concomitante en dependencia de la etapa temporal postisquemica. Los objetivos fundamentales de la identificacion y evaluacion de dianas terapeuticas son la revascularizacion (trombolisis), el bloqueo de los eventos deletereos de esta cascada (neuroproteccion), o la induccion de procesos endogenos de reparacion cerebral (neurorestauracion). Entre estas estrategias se encuentran nuevas moleculas tromboliticas o dispositivos medicos para incrementar la efectividad del t-PA, diferentes clases de compuestos con acciones neuroprotectoras, asi como la induccion de neurogenesis y angiogenesis. Las evidencias obtenidas hasta el momento, sugieren que la combinacion de estas estrategias tendria una mayor efectividad que individualmente, lo que incrementa las potencialidades de su aplicacion clinica. Palabras clave: isquemia cerebral, mecanismos fisiopatologicos, estrategias terapeuticas Ischemic stroke is a major cause of death and disability worldwide. Thrombolysis by the tissue plasminogen activator (t-PA) is the only pharmacological option approved for clinical practice, but with a narrow therapeutic window of 4,5 h. In this review we aim to describe the most recent advances in the research of pathophysiological mechanisms as well as possible pharmacological targets for ischemic stroke. Ischemic cascade is established immediately after the interruption in the cerebral blood flow, and it include processes like excitotoxicity, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, disruption of the blood-brain barrier, inflammation and cell death. The molecular mediators of these processes can act in a biphasic way and concomitantly depending on the postischemic step. The main objectives of the identification and evaluation of therapeutic targets are the revascularization (thrombolysis), the blockade of the deleterious events involved in the ischemic cascade (neuroprotection) or the induction of endogenous processes of brain repair (neurorestoration). For example, new thrombolytic molecules or medical devices aimed to increase the t-PA effectiveness, different classes of compounds with neuroprotective actions, and the induction of neurogenesis and angiogenesis. The accumulated evidence suggest that the combination of these strategies would be more effective than individually, which may increase their potentialities of clinical application. Keywords: ischemic stroke, physiopathological mechanisms, therapeutic strategies