Dissection génétique de la fonction des récepteurs nucléaires des hormones thyroïdiennes

Les hormones thyroidiennes circulantes sont produites par les cellules folliculaires de la thyroide qui secretent essentiellement la tetra-iodothyronine (T4). Par l'action des desiodases tissulaires est synthetisee la triiodothyronine (T3), consideree comme etant la forme active car elle assure la signalisation majeure dans la cellule en se liant a des recepteurs nucleaires. La T3 joue un role important chez les vertebres dans deux grands groupes de fonctions : le developpement et l'homeostasie [1, 2]. Le modele qui a permis de mieux caracteriser la fonction de la T3 dans le developpement est celui de la metamorphose chez les amphibiens [3]. Chez l'homme, la T3 controle le developpement fonctionnel du systeme nerveux central, et les hypothyroidies dues aux carences en iode chez les nouveau-nes sont bien connues pour induire les syndromes de cretinisme [1]. Chez le rat, l'hypothyroidie induite experimentalement par blocage chimique de la production de T3 ou par thyroidectomie conduit egalement a des retards dans le developpement du systeme nerveux central [4]. D'autres effets de l'hypothyroidie experimentale chez le jeune rat ont ete aussi caracterises, comme le retard de la croissance corporelle [1], le retard de la maturation des os longs [5], des muscles [6] et de l'intestin [7]. Le role de la T3 dans l'homeostasie physiologique est perceptible tout au long de la vie de l'individu. L'hormone est connue pour controler positivement la temperature corporelle et le rythme cardiaque [8, 9, 10]. L'hyperthyroidie chez l'homme ou l'animal de laboratoire induit une activation du metabolisme energetique [2]. La T3 controle indirectement sa propre production par une boucle de retro regulation au niveau de l'axe hypothalamo-hypophyso-thyroidien [11, 12]. L'hormone circulante induit la repression de la production de TRH (thyrotropin-releasing hormone) au niveau de l'hypothalamus et de TSH (thyroid-stimulating hormone) au niveau de l'hypophyse. La TRH est necessaire au developpement des cellules thyreotropes de l'hypophyse anterieure et a la production de TSH. La TSH controle le developpement des cellules folliculaires de la thyroide et la production de T4 dans ces cellules. Au niveau de la thyroide et des tissus peripheriques, la T4 est desiodee en T3 par des enzymes specifiques dont l'expression est, elle aussi, regulee par la T3. Ainsi, dans tout ce schema, l'hormone T3 controle directement son niveau de production et son taux circulant. La comprehension de ces mecanismes d'action de la T3 a tres largement progresse depuis l'identification des recepteurs intracellulaires qui assurent la signalisation par l'hormone [13].