Génération de progéniteurs otiques dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) : application à la thérapie cellulaire dans l'oreille interne

La surdite neurosensorielle est definie par une atteinte de l’oreille interne, il resulte principalement d’une perte de cellules ciliees (CC). Chez les mammiferes, ce processus est malheureusement irreversible. Le developpement de la therapie cellulaire a fait naitre de nouveaux espoirs pour le traitement des surdites neurosensorielles. Les cellules souches d’origine embryonnaire ou adulte seraient capables de se differencier in vitro en progeniteurs otiques et de restaurer partiellement les fonctions auditives in vivo apres transplantation. Cependant, les protocoles de differenciation in vitro des CC a partir de cellules souches sont insatisfaisants, et les signaux qui controlent ce phenomene restent mal connus. Ainsi, l’objectif de ce travail de these etait d’etudier in vitro la differenciation des CC a partir de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC). Nous nous sommes interesses a deux voies de signalisation majeures impliquees dans le developpement de l’oreille interne in vivo, la voie Notch et la voie Wnt. Dans une premiere partie, nous avons montre que l’inhibition tardive de la voie Notch favorise la differenciation des hiPSC en CC. Dans une seconde partie, nous avons etudie le role de la voie Wnt dans la differenciation des hiPSC en cellules otiques. Nos resultats indiquent que l'inhibition de la voie Wnt durant la premiere phase d’induction favorise l'expression des marqueurs de la placode otique et initie la specification des CC.Les travaux presentes dans cette these ameliorent ainsi les protocoles de differenciation des hiPSC et suggerent que ce type de cellules serait parfaitement adapte pour traiter les surdites neurosensorielles.