O21 Le récepteur nucléaire FXR diminue la capacité des cellules L entéroendocrines à répondre au glucose

Introduction Au-dela de leur activite de detergents, les acides biliaires (AB) controlent l’homeostasie energetique: 1/ en se fixant au recepteur membranaire TGR5 des cellules L enteroendocrines pour induire la secretion de l’incretine GLP-1 et 2/ en activant le recepteur nucleaire FXR surtout exprime dans les hepatocytes et les enterocytes. Nous avons precedemment montre que FXR etait exprime dans les cellules L et qu’il diminuait leur capacite a produire et a secreter GLP-1. Nous proposons maintenant d’elucider les mecanismes moleculaires mis en jeu. Materiels et methodes L’etude est realisee in vitro sur les cellules L murines GLUTag et ex vivo sur des explants intestinaux de souris C57Bl6-J. FXR est active par l’agoniste synthetique GW4064. Les GLUTag sont electroporees par des siRNA ciblant FXR ou ChREBP (Carbohydrate Response Element Binding Protein). L’expression des genes d’interet est evaluee par qPCR et la secretion de GLP-1 par ELISA. Les mesures du taux de consommation d’oxygene (OCR) et de la capacite glycolytique (ECAR) sont realisees par la technologie Seahorse. Resultats Nous montrons que ChREBP est bien exprime dans les cellules L. Dans les GLUTag, la metabolisation du glucose est necessaire pour augmenter la transcription ChREBP-dependante du Proglucagon. Nous montrons dans les GLUTag que le GW4064 diminue la transcription du Proglucagon en interferant avec la voie ChREBP. Parallelement a la down-regulation des genes codant les enzymes de la glycolyse et a la diminution de la production d’ATP, nous montrons maintenant que le GW4064 diminue l’ECAR et l’OCR sans modifier la fonction mitochondriale. Conclusion Nos travaux montrent que FXR diminue la transcription du Proglucagon et la secretion de GLP-1 en reponse au glucose en interferant avec la voie ChREBP et en diminuant la capacite glycolytique des cellules L. Declaration d’interet Les auteurs declarent ne pas avoir d’interet direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme prive, industriel ou commercial en relation avec le sujet presente.