Impulse-control disorders in Parkinson,s Disease: development of an animal model

El objetivo de la presente tesis es el desarrollo de un modelo animal de parkinsonismo e impulsividad inducido por la administracion del agonista dopaminergico pramipexol (PPX).La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por el desarrollo de alteraciones motoras (temblor, rigidez y bradicinesia) que estan asociadas a una progresiva muerte de neuronas dopaminergicas de la sustancia negra compacta pars compacta (SNc), la consecuente deplecion dopaminergica en el estriado y la aparicion de agregados proteicos intracelulares (principalmente de ?-sinucleina, (?-syn)). La fisiopatologia de la muerte neuronal es aun desconocida en gran medida, y los tratamientos disponibles actualmente estan enfocados a mitigar los signos motores de la enfermedad mediante la reposicion exogena del deficit dopaminergico, principalmente mediante la administracion de levodopa (precursor de la dopamina) y/o agonistas dopaminergicos como el PPX. Sin embargo, estos tratamientos promueven un progresivo desarrollo de efectos secundarios motores y no motores a medio-largo plazo, de los que las disquinesias (movimientos involuntarios de tipo coreico) y las complicaciones psiquiatricas como el trastorno de control de impulsos (TCI) (que incluye el juego patologico, las compras compulsivas, la hipersexualidad y la ingesta compulsiva de comida) y otros trastornos impulsivos-compulsivos (sindrome de disregulacion dopaminergica (SDD)), son los mas frecuentes e incapacitantes. A pesar de su negativa influencia sobre la vida diaria de los pacientes, la fisiopatologia subyacente al TCI en la EP no esta bien definida, a lo que contribuye la falta de modelos animales que reflejen lo mas fielmente posible las caracteristicas de este trastorno y se pueden llevar a cabo estudios en ellos.En este sentido, se han realizado diferentes aproximaciones en la literatura, pero se hacen imprescindibles nuevos estudios por diferentes motivos: el analisis de un unico rasgo de la impulsividad en los tests conductuales usados o el uso de refuerzos artificiales (como la estimulacion electrica de la amigdala) en vez de refuerzos naturales como la comida o el sexo, alejandose asi del contexto clinico. Por ello, el uso de tests que puedan medir simultaneamente diferentes aspectos de los comportamientos impulsivos-compulsivos y que empleen refuerzos naturales se hace particularmente necesario.Por otro lado, la determinacion de alteraciones moleculares en el estriado asociadas al TCI podria contribuir a conocer mejor la fisiopatologia de este trastorno. A nivel molecular, la expresion del factor de transcripcion FosB y su forma truncada ?FosB se encuentra elevada en el CPu de ratas tratadas con sustancias psicoestimulantes y en ratas que presentan adiccion por comida, lo que sugiere un papel relevante en adicciones a sustancias y adicciones conductuales. Estudios previos indican que ratas con parkinsonismo tratadas cronicamente bajo paradigmas de autoadministracion de PPX muestran un aumento estriatal de FosB/?FosB, pero no esta claro si estos cambios se relacionan con un aumento de la impulsividad o si el aumento de la expresion se debe exclusivamente al farmaco, por lo que es necesario profundizar su estudio en modelos animales de impulsividad de la EP.Asi, en este trabajo se han analizado diferentes tipos de impulsividad inducida por diferentes regimenes de administracion de PPX en dos modelos animales de parkinsonismo en rata mediante los paradigmas comportamentales 5-Choice Serial Reaction Time-Task (5-CSRTT) y Variable Delay-to-Signal (VDS) en tres experimentos diferentes: 1) ratas con parkinsonismo mediante lesion dopaminergica bilateral inducida por la sobreexpresion en SNc de A53T-h?-syn mediada por vectores virales adenoasociados (AAV) a las que se les administro cronicamente PPX (0,25 mg/kg/dia, 4 semanas) usando el test 5-CSRTT para el estudio conductual; 2) ratas con parkinsonismo por lesion dopaminergica bilateral inducida por inyecciones bilaterales en la region dorsolateral (DL) del CPu (region motora) del neurotoxico 6-hidroxidopamina (6-OHDA) que fueron tratadas con dosis agudas (0,25 y 3 mg/kg) de PPX y evaluadas mediante el test VDS; 3) Ratas con parkinsonismo mediante lesion dopaminergica bilateral inducida por la sobreexpresion en SNc de A53T-h?-syn mediada por AAV a las que se les administro cronicamente PPX (0,25 mg/kg/dia, 4 semanas) y estudio conductual mediante el test VDS.Brevemente, los tres modelos desarrollados en la presente tesis doctoral han mostrado un aumento de la impulsividad en ratas con parkinsonismo respecto a las ratas control tras el tratamiento con el agonista dopaminergico PPX, ya sea administrado de forma aguda o cronica, y sugirieren que la lesion dopaminergica en si misma (particularmente una denervacion mas extensa y no restringida exclusivamente al area mas motora del estriado) seria un factor determinantes para el desarrollo de la impulsividad bajo tratamiento dopaminergico. Asi mismo, los rasgos comportamentales propios de los animales antes de recibir el tratamiento podrian servir para detectar sujetos de riesgo para padecer impulsividad patologica bajo administracion de PPX. Ademas, los resultados obtenidos en los diferentes modelos sugieren que la impulsividad generada por la administracion de PPX es dependiente tanto de la dosis como del tiempo de tratamiento. De forma interesante, aunque el PPX produce un aumento de distintos subtipos de impulsividad en animales con parkinsonismo, el que conlleva un retraso en la obtencion de la recompensa (impulsividad de espera e intolerancia al retraso de la recompensa) seria el que aumenta en mayor grado en ambos modelos animales de parkinsonismo, por encima del incremento de la impulsividad motora pura. Todos estos resultados son concordantes con lo que se ha sugerido u observado en clinica en pacientes de EP con TCI.Respecto al biomarcador molecular, la expresion estriatal del factor de transcripcion FosB/?FosB muestra resultados inconclusos y no correlaciona con el comportamiento en ningun caso. Por tanto, sugerimos que la expresion a nivel del estriado del factor de transcripcion FosB/?FosB no es un buen marcador de la impulsividad en estos modelos animales.Asi pues, los diferentes modelos animales caracterizados en el presente trabajo muestran rasgos similares a los descritos en pacientes de EP y con TCI, lo que puede ser de una gran utilidad en el futuro para el estudio de la fisiopatologia subyacente de este trastorno, asi como para el desarrollo de nuevos abordajes terapeuticos que sirvan para mitigarlo.