Exploration des rôles immuno-modulateurs de MeCP2 et de son transfert intercellulaire

Le syndrome de Rett est une pathologie neurodeveloppementale progressive severe, provoquee par des mutations dominantes du gene MECP2. La proteine MeCP2, fortement exprimee dans les neurones matures, est un represseur transcriptionnel de la famille des methyl-CpG-binding proteins (MBP) caracterisees par leur capacite de liaison aux nucleotides CpG methyles. Bien que les mecanismes moleculaires responsables du syndrome de Rett demeurent obscurs, il semble probable que cette pathologie soit due a l'expression incontrolee de genes normalement reprimes par MeCP2 dans les neurones. Une etape cle dans la comprehension de cette maladie sera donc d'identifier les genes cibles de MeCP2. Mes travaux de these ont consiste a evaluer l'hypothese selon laquelle les genes codant pour les molecules du CMH de classe I, riches en ilots CpG, pourraient etre controles par MeCP2 au sein du systeme nerveux central (SNC). En effet, ces molecules sont impliquees dans l'etablissement des connexions neuronales fines au cours de la synaptogenese et dans la plasticite cerebrale puis sont activement reprimees dans les neurones matures. Les molecules de CMH de classe I presentent donc un profil d'expression au sein du SNC complexe qui doit etre finement et activement regule. Nous avions donc envisage qu'en absence de MeCP2, une deregulation des genes du CMH pourrait non seulement alterer le statut immunologique des tissus nerveux mais egalement perturber l'etablissement et le remodelage des connexions neuronales, et ainsi contribuer a la progression de la pathologie qui se developpe chez les patientes atteintes du syndrome de Rett. Un modele de transfection transitoire de lignee neuronale murine nous a permis de mettre en evidence que la surexpression de MeCP2 conduit a une reduction specifique de l'expression basale et inductible des molecules de CMH de classe I en surface cellulaire. Cependant, cette repression ne semble pas etre impliquee dans la pathogenese du syndrome de Rett. En effet, nous avons genere des formes de MeCP2 portant des mutations correspondant a celles responsables du syndrome et observe qu'elles avaient une activite de repression du CMH comparable a celle des formes sauvages. Neanmoins, MeCP2 semblerait etre dotee de fonctions immuno-modulatrices en peripherie. La caracterisation du systeme immunitaire des souris deficientes en Mecp2 nous a en effet permis de relever des alterations significatives de leurs populations thymiques et de l'architecture splenique. Enfin, mes travaux de these nous ont egalement conduit a decouvrir la capacite de MeCP2 a etre transmise tres efficacement entre cellules adjacentes au sein des populations neuronales selon un mode espece et tissu-specifique. L'exploration des mecanismes moleculaires et de la relevance physiologique de ce phenomene est actuellement en cours. Au final, ces travaux pourraient deboucher sur un nouvel eclairage des mecanismes physiopathologiques impliques dans le syndrome de Rett.