La mitochondrie, une sentinelle dans le remodelage musculaire : réflexions autour du vieillissement et de la dystrophie de Duchenne

Essentielle a l'equilibre energetique de la cellule, la mitochondrie, veritable sentinelle, joue, un role majeur dans le destin de la cellule, en modulant les voies de signalisation de mort cellulaire mis en jeu dans l'atrophie musculaire. L'objectif de cette these est de proposer des cibles therapeutiques centrees sur la mitochondrie dans deux modeles murins dont la physiopathologie est caracterisee par une dysfonction mitochondriale associee a une atrophie musculaire : le vieillissement et la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Pour lutter contre la perte de masse musculaire liee a l'âge, la deficience en myostatine (mstn), associee a un phenotype hypermuscule, est une strategie therapeutique prometteuse. Mais, l'alteration du metabolisme mitochondrial et oxydatif induite par cette deficience reduit les effets benefiques d'une telle strategie. Nous avons donc teste l'interet de l'utilisation de la molecule pharmacologique AICAR, activateur connu de l'AMPK, afin de « booster » la fonction mitochondriale chez la souris âgee KO mstn. Les resultats montrent chez la souris KO mstn, une amelioration du temps d'endurance de course. Au niveau signaletique, le traitement induit des effets benefiques mais limites sur la fonction mitochondriale. Les mecanismes restent a preciser mais tendent vers l'hypothese d'un effet benefique de l'AICAR sur le stress du reticulum endoplasmique (RE). Le dysfonctionnement mitochondrial a ete egalement largement implique dans la physiopathologie de la DMD. Dans notre seconde etude, ce meme traitement a l'AICAR chez le modele murin de la DMD, la souris mdx attenue le phenotype dystrophique et ameliore la fonction contractile du diaphragme. Nous montrons que ces effets benefiques sont associes a une induction de mecanisme de survie, l'autophagie, et une limitation des phenomenes d'apoptose induit par la mitochondrie, mettant en evidence une amelioration de l'integrite mitochondriale par stimulation de leur renouvellement dans des fibres musculaires dystrophiques. Enfin, ce travail a mis en avant pour la premiere fois la presence a l'etat basal de stress du RE chez la mdx, propsant une nouvelle cible therapeutique. L'impact de ce stress dans la fibre musculaire normal et pathologique est tres mal connu. Nos resultats montrent que le stress du RE modifie les liens entre le reticulum sarcoplasmique et la mitochondrie, perturbe l'homeostasie calcique et active les voies de mort cellulaire associees a une dysfonction contractile. Ces resultats ouvrent une perspective de strategie therapeutique dans les pathologies musculaire impliquant un stress du RE, comme la DMD. Ce travail de these a mis en avant l'importance de developper des therapies pharmacologiques dans les pathologies musculaires, permettant d'ameliorer la fonction a la fois metabolique et de sentinelle de la mitochondrie.