新型敲入小鼠模型的开发和卢舒特罗帕格的药理活性评估，卢舒特罗帕格是人类血小板生成素受体c-Mpl的新型非肽基小分子激动剂

口服小分子血小板生成素受体（TPOR）激动剂Lusutrombopag（S-888711）在日本接受了选择性侵入性治疗，已被批准作为治疗慢性肝病血小板减少症的药物。进行了临床前研究以评估其对抗巨核细胞生成和血小板生成的功效。为了研究通过人TPOR形成巨核细胞集落的增殖活性和功效，分别将lusutrombopag应用于培养的表达人c-Mpl的Ba / F3（Ba / F3-hMpl）细胞和源自人骨髓的CD34阳性细胞。 Lusutrombopag通过以类似于血小板生成素的方式激活途径并诱导人类CD34阳性细胞中的集落形成单位巨核细胞和多倍体巨核细胞，导致Ba / F3-hMpl细胞大量增加。由于卢舒特罗帕格对人TPOR具有很高的物种特异性，因此除了基于免疫缺陷的小鼠异种移植模型外，没有合适的实验动物模型可用于药物评估。因此，通过用人-鼠嵌合体Mpl替代小鼠Mpl，开发了一种新型的基因修饰的敲入小鼠TPOR-Ki / Shi。在TPOR-Ki / Shi小鼠中，在连续21天重复口服给药期间，卢舒坦巴比妥以剂量依赖性方式显着增加循环血小板。 TPOR-Ki / Shi小鼠在第22天的组织病理学研究还显示，骨髓中巨核细胞显着增加。这些结果表明，鲁舒莫帕格作用于人TPOR以上调巨核细胞的分化和增殖，从而导致血小板产生。