Chélateur du zinc/carbapénèmes versus métallo-β-lactamases : preuve de concept

Introduction La resistance bacterienne aux carbapenemes represente actuellement un defi therapeutique majeur. Un des mecanismes de resistance des enterobacteries aux carbapenemes est l’expression d’une metallo-β-lactamase (MBL) dont l’activite hydrolytique necessite du zinc. Notre objectif etait d’etudier l’activite de l’acide dimercaptosuccinique (DMSA), chelateur de metaux lourds utilise chez l’homme, en association aux carbapenemes, in vitro et dans un modele de peritonite murine a Escherichia coli. Materiels et methodes Six derives isogeniques de la souche sauvage E. coli CFT073 (3 exprimant une MBL (NDM-1, VIM-2, IMP-1), 2 exprimant une serine-β-lactamase (SBL) (OXA-48, KPC-3) et 1 contenant un plasmide vide) ont ete construits. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de l’imipeneme (IMI), du meropeneme et de l’ertapeneme, seuls ou combines au DMSA, ont ete determinees. Des courbes de bactericidie de l’IMI et du DMSA seuls ou en association ont ete realisees. Des souris etaient infectees et traitees par voie intraperitoneale pendant 24 h par de l’IMI 100 mg/kg/4 h, du DMSA 200 mg/kg/4 h ou leur association. A 24 h, les comptes bacteriens dans la rate et le liquide peritoneal (LP) et le taux de mortalite etaient notes. Resultats In vitro, l’association carbapeneme + DMSA permettait une reduction significative des CMI des 3 carbapenemes pour toutes les souches exprimant une MBL, restaurant leur activite de facon concentration-dependante. Aucun effet n’etait observe sur les autres souches. Un effet bactericide etait note sur la souche NDM-1 avec l’association IMI 1 × CMI et DMSA 6 mM. In vivo, l’association IMI + DMSA permettait une reduction significative des comptes bacteriens dans la rate et le LP comparee a IMI seul (respectivement −1,04 log10 unites formant colonies (UFC)/g de rate, p  Conclusion Le DMSA permet de diminuer les CMI et de restaurer l’activite des carbapenemes de maniere concentration-dependante sur des souches de E. coli produisant une MBL. Son association aux carbapenemes semble une strategie interessante dans le traitement d’infections a E. coli-NDM-1.