Implication du récepteur de l'inositol 1,4,5-trisphosphate de type 3 (IP3R3) dans les processus migratoires des cellules cancéreuses mammaires humaines

Le cancer du sein est le cancer feminin le plus frequent et le plus letal chez la femme dans le monde. Malgre l'amelioration du depistage dans les phases precoces du developpement tumoral, il demeure difficile de traiter les phases tardives lorsque les processus metastatiques sont engages. Le developpement metastatique depend notamment de l'acquisition de capacites migratoires par les cellules epitheliales impliquant un remodelage du cytosquelette, hautement dependant de la concentration calcique intracellulaire. Alors que les travaux se sont interesses a l'implication des canaux ioniques membranaires dans les processus de migration, le role des recepteurs a l'inositol 1,4,5-trisphosphate (IP₃Rs) reste peu etudie et donc meconnu. Dans un premier temps nous avons montre une augmentation du niveau d'expression d'IP₃R3 avec le niveau du potentiel migratoire de trois lignees cancereuses mammaires humaines : MCF-7 (les moins migrantes), MDA-MB-231 et MDA-MB-435s (les plus migrantes). D'autre part, nous montrons que la modulation de l'expression d'IP₃R3 module leurs capacites migratoires: elles sont diminuees par l'inhibition d'IP₃R3, alors qu'elles sont augmentees par la surexpression d'IP₃R3 dans les cellules mammaires peu migrantes. De plus, l'inhibition d'IP₃R3 revele un signal calcique oscillant, alors que sa surexpression induit un signal calcique maintenu dans ces cellules. Dans un second temps, nous avons mis en evidence une correlation inverse entre le niveau d'expression d'IP₃R3 et la morphologie arrondie de ces trois lignees cellulaires. En effet, plus la morphologie cellulaire est arrondie, plus l'expression d'IP₃R3 est importante. Par ailleurs, l'inhibition d'IP₃R3 induit un arrondissement des cellules migrantes et une diminution des protrusions membranaires accompagnes d’une diminution de leur adhesion. Ces resultats suggerent fortement l'implication d'IP₃R3 dans la modulation des acteurs du cytosquelette. En effet, l'inhibition d'IP₃R3 induit une diminution de l'expression de l'ARHGAP18, de l'activite de RhoA et de l'expression de Cdc42. Ces Rho GTPases permettent a leur tour une diminution de la phosphorylation de FAK_⁸⁶¹ et la reorganisation du cytosquelette d'actine et de profiline. Enfin, dans un modele migratoire, le profil oscillant s'etablit des realisation d'une blessure et predomine 3 h apres dans les cellules du front de migration alors qu'il se met en place dans les cellules a l'arriere uniquement apres 3 h. L'intervalle spatio-temporel de ce signal calcique oscillant reflete une dynamique calcique intracellulaire necessaire aux processus migratoires et au remodelage du cytosquelette des cellules du cancer du sein. En conclusion, nos resultats revelent un role cle de l'IP₃R3 dans les processus migratoires et dans le remodelage du cytosquelette de profilactine via la voie ARHGAP18/ RhoA/ FAK associe a une modulation du profil calcique intracellulaire