Caractérisation de la réponse immune de l’hôte dans les infections à Clostridium difficile

Clostridium difficile est une bacterie presente sous formes de spores dans l’environnement qui vont etre ingerees par l’hote puis germer en formes vegetatives dans le tube digestif. Les formes vegetatives vont coloniser l’hote grâce a differents facteurs de colonisation. Ensuite, C. difficile va produire des toxines A et B qui vont etre responsables des signes cliniques de l’infection.Apres ingestion et colonisation par une souche toxinogene, les presentations cliniques sont variables d’un individu a l’autre. Certaines personnes vont rester porteuses asymptomatiques et d’autres peuvent declarer des formes menacant le pronostic vital. De plus, un caractere particulier de l’infection a C. difficile (ICD) est la survenue de recidives. Cette variabilite inter-individuelle de reponses de l’hote a la colonisation par C. difficile est probablement multifactorielle mais elle parait reposer largement sur le developpement d’une reponse immune efficace de l’hote.De nombreux travaux ont evalue l’interet de la reponse immune developpee contre les toxines de C. difficile aboutissant a l’elaboration de therapeutiques par immunisations ciblant les toxines.Cependant, la reponse immune dirigee contre les toxines n’est pas exclusive. Au vu des principaux resultats de l’equipe et de la litterature recente, il semble que le precurseur des proteines de la couche S SlpA et la flagelline FliC soient d’une importance particuliere puisque ces proteines interagissent activement avec les cellules de l’immunite innee via les TLR (Toll Like Receptor) et sont immunogenes chez l’Homme.Nous avons donc voulu reposer les bases du developpement d’une reponse immune chez un individu naif en utilisant un modele murin d’ICD.Nous avons montre qu’apres une infection dans ce modele aussi bien qu’apres deux infections iteratives, les animaux developpaient une reponse de type IgM dirigee contre les toxines avec une commutation de classe en IgG au niveau serique. Cependant, bien que nous ayons egalement observe la production d’IgM specifiquement dirigees contre SlpA ou FliC, les souris n’avaient paradoxalement pas developpe d’IgG diriges contre SlpA ou FliC.Nous avons ensuite decide de mener des essais d’immunisation chez la souris en se focalisant sur SlpA. Apres des immunisations repetees, en presence de la toxine cholerique utilisee comme adjuvant, nous avons mis en evidence une reponse specifique objectivee par une augmentation des IgG seriques et des IgA mucosales anti-SlpA dans les deux modeles. Cette reponse etait associee a une diminution significative des taux de colonisation et un retard au deces des hamsters.Nous avons ensuite montre sur une premiere cohorte prospective que les patients atteints d’une ICD simple avaient significativement plus d’IgG specifiques anti-SlpA que les patients recidivant de l’ICD entre 5 et 25 jours apres l’infection.Enfin, nous avons egalement constitue une deuxieme cohorte de patients sur la base d’une etude cas-temoins avec des objectifs plus ambitieux notamment de constitution de collections biologiques cliniquement documentee. Parmi les objectifs, l’etude vise a determiner de la valeur predictive des anticorps diriges contre les facteurs de colonisation et les toxines de C. difficile sur l’evolution de l’ICD et notamment les recidives. Les resultats preliminaires concernant les IgG diriges contre SlpA sur les premiers couples de cas et de leurs temoins permettent de confirmer ceux qui avaient ete observees sur la premiere cohorte. L’ensemble des collections biologiques et des donnees cliniques associees permettront tres rapidement de generer de nombreux resultats pour chacun des antigenes d’interet et ouvrent a de nombreuses perspectives en termes de comprehension des processus physiopathologiques et d’etudes ancillaires sur la reponse immune cellulaire et/ou humorale ou l’etude de marqueurs biologiques predictifs des formes severes et/ou recidivantes.